Teoría de radicales libres del envejecimiento

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El teoría de radicales libres del envejecimiento (FRTA) Estados que organismos edad porque las células acumulan radicales libres daño en el tiempo.[1] Un radical libre es cualquier átomo o molécula que tiene un solo electrón desapareado en una cáscara externa.[2] Mientras que unos pocos radicales libres tales como melanina No son químicamente reactivos, más biológicamente relevantes los radicales libres son altamente reactivos.[3] Para la mayoría de las estructuras biológica, está estrechamente asociada con daño del radical libre oxidativo daño. Antioxidantes son agentes reductoresy limitar el daño oxidativo a las estructuras biológicas pasivado les de los radicales libres.[4]

Estrictamente hablando, la teoría del radical libre sólo se refiere a los radicales libres tales como superóxido (O2- ), pero desde entonces se ha ampliado para abarcar el daño oxidativo de los otros especies reactivas de oxígeno tales como peróxido de hidrógeno (H2O2), o peroxinitrito (OONO-).[4]

Denham Harman propuso por primera vez la teoría de los radicales libres del envejecimiento en la década de 1950,[5] y en los años 70 amplió la idea de implicar a mitocondrial producción de especies reactivas de oxígeno.[6]

En algunos organismos, modelo tales como levadura y Drosophila, no hay pruebas que reduce el daño oxidativo puede extender la vida útil.[7] En los ratones, las intervenciones que mejoren el daño oxidativo generalmente acortan la vida.[8] Sin embargo, en ascárides (Caenorhabditis elegans), bloqueando la producción del antioxidante natural superóxido dismutasa recientemente se ha demostrado que aumento vida útil.[9] Si reduce el daño oxidativo por debajo de los niveles normales es suficiente para extender la vida útil sigue siendo una cuestión abierta y polémica.

Contenido

  • 1 Fondo
  • 2 Procesos de
  • 3 Pruebas
  • 4 Modificaciones de la teoría de radicales libres del envejecimiento
    • 4.1 Teoría mitocondrial del envejecimiento
    • 4.2 Teoría de cambio (EORS) redox oxidative epigenéticos del envejecimiento
    • 4.3 Teoría de estabilidad metabólica del envejecimiento
    • 4.4 Mitohormesis
    • 4.5 Efectos de la restricción calórica
  • 5 Terapia antioxidante
  • 6 Véase también
  • 7 Referencias
  • 8 Enlaces externos
    • 8.1 Restricción calórica
    • 8.2 Biología del envejecimiento

Fondo

La teoría de los radicales libres del envejecimiento fue concebida por Denham Harman en la década de 1950, cuando la opinión científica prevaleciente sostuvo que los radicales libres eran demasiado inestables para existir en los sistemas biológicos.[10] También fue antes nadie invoca los radicales libres como causa de enfermedades degenerativas.[11] Dos fuentes de inspiración Harman: 1) la tasa de teoría de la vida, que sostiene que la vida útil es una función inversa de la tasa metabólica que a su vez es proporcional al consumo de oxígeno, y la observación de 2) Rebbeca Gershman de la toxicidad del oxígeno hiperbárico y toxicidad de la radiación podría explicarse por el mismo fenómeno subyacente: radicales libres de oxígeno.[10][12] Tomando nota de que la radiación causa "mutación, cáncer y envejecimiento", Harman argumentó que los radicales libres producidos durante la respiración normal causaría daños acumulativos que eventualmente conduciría a la pérdida de funcionalidad y finalmente la muerte.[10][13]

En años posteriores, la teoría de los radicales libres se amplió para incluir no sólo del envejecimiento propiamente, pero también las enfermedades relacionadas con la edad.[11] Daño del radical libre dentro de las células ha sido relacionado con una variedad de desórdenes incluyendo cáncer, artritis, ateroesclerosis, Enfermedad de Alzheimer, y diabetes.[14] Ha habido algunas pruebas que sugieren que los radicales libres y algunas especies de nitrógeno reactivo desencadenan y aumentan los mecanismos de muerte celular dentro del cuerpo tales como apoptosis y en casos extremos necrosis.[15]

En 1972, Harman modificado su teoría original de lo que se conoció como la teoría mitocondrial del envejecimiento.[11] En su forma actual, esta teoría propone que especies reactivas de oxígeno que se producen en el mitocondria, causa daño a ciertos macromoléculas incluyendo lípidos, proteínas y el ADN mitocondrial lo más importante.[16] Esto entonces daño causa mutaciones que conduce a un aumento de ROS producción y mejora en gran medida la acumulación de radicales libres dentro de las células.[17] Esta teoría mitocondrial ha sido más ampliamente aceptada que podría desempeñar un papel importante en la contribución al proceso de envejecimiento.[18]

Desde que Harman propuso por primera vez la teoría de los radicales libres del envejecimiento, ha habido continuas modificaciones y ampliaciones a su teoría original.[19]

Procesos de

En química, un radicales libres es cualquier átomo, molécula o ion con un electrón desapareado de valence

Los radicales libres son átomos o moléculas que contienen los electrones no apareados.[2] Electrones existen normalmente en pares en específico orbitales en átomos o moléculas.[20] Los radicales libres, que contienen solamente un solo electrón en cualquier orbital, son generalmente inestables hacia perder o recoger un electrón adicional, de modo que todos los electrones en el átomo o la molécula serán emparejados.[20]

Tenga en cuenta que el electrón desapareado no implica cargo - radicales libres puede ser cargado positivamente, carga negativa o neutral.

Daño se produce cuando los radicales libres se encuentra con otra molécula y trata de encontrar otro electrón para emparejar su electrón desapareado. El radical libre a menudo saca un electrón de una molécula vecina, causando la molécula afectada para convertirse en un radical libre sí mismo. El radical libre nuevo entonces puedes sacar un electrón de la molécula siguiente y un producto químico reacción en cadena de la producción de radicales se produce.[21] Los radicales libres producidos en estas reacciones a menudo terminan por quitar un electrón de una molécula que se convierte en cambió o no puede funcionar sin él, especialmente en biología. Tal acontecimiento causa daño a la molécula y así a la célula que lo contiene (ya que la molécula se convierte a menudo disfuncional).

La reacción en cadena causada por los radicales libres pueden conducir a Cross-linking de estructuras atómicas. En casos donde se involucra la reacción en cadena inducida por radicales libres base de pares las moléculas en un filamento de ADN, el ADN puede convertirse en reticulado.[22]

Cross-linking de ADN a su vez puede conducir a varios efectos de envejecimiento, especialmente cáncer.[23] Otros Cross-linking puede ocurrir entre grasa y proteína moléculas, que conduce a las arrugas.[24] Los radicales libres puede oxidar LDL, y este es un evento clave en la formación de placa en las arterias, llevando a enfermedades del corazón y accidente cerebrovascular.[25] Estos son ejemplos de cómo la teoría de los radicales libres del envejecimiento se ha utilizado al prolijamente "explicar" el origen de muchos enfermedades crónicas.[26]

Incluyen los radicales libres que se cree que son involucrados en el proceso de envejecimiento superóxido y óxido nítrico.[27] En concreto, un aumento de superóxido afecta a envejecimiento mientras que una disminución en la formación de óxido nítrico, o su biodisponibilidad, hace lo mismo.[28]

Antioxidantes son útiles para reducir y prevenir el daño de las reacciones de radicales libres debido a su capacidad para donar electrones que neutralizan a los radicales sin formar otro. Ácido ascórbico, por ejemplo, puede perder un electrón a un radical libre y permanecer estable sí mismo aprobando su electrón inestable alrededor de la molécula antioxidante.[29]

Esto ha llevado a la hipótesis de que grandes cantidades de antioxidantes,[30] con su capacidad para disminuir la cantidad de radicales libres, podría disminuir el daño radical que causa enfermedades crónicas y daños incluso radicales responsables del envejecimiento.

Pruebas

Numerosos estudios han demostrado un papel para radicales libres en el envejecimiento del proceso y así tentativamente apoyan la teoría de los radicales libres del envejecimiento. Los estudios han demostrado un aumento significativo en radical superóxido Formación (SOR) y la peroxidación lipídica en el envejecimiento de las ratas.[31] Sugieren Chung et al. ROS la producción aumenta con la edad e indica que la conversión de XDH en XOD puede ser un importante factor que contribuye.[32] Esto fue apoyado por un estudio que mostró la producción de superóxido por xantina oxidasa y NO sintasa en arterias mesentéricas[desambiguación necesitó] fue mayor en las ratas mayores que los jóvenes.[33]

Hamilton et al examinar las similitudes en deteriorada endotelial función en hipertensión envejecimiento en los seres humanos y encontró una gran superproducción de superóxido en ambos.[34] Esta conclusión es apoyada por un estudio de 2007 encontró que endotelial estrés oxidativo se desarrolla con el envejecimiento en hombres sanos y está relacionado con reducciones en la dilatación del endotelio dependiente.[35] Además, un estudio utilizando células de músculo liso cultivadas aparece aumentado especies reactivas del oxígeno (ROS) en las células derivadas de los ratones más viejos.[36] Estos resultados fueron apoyados por un segundo estudio mediante Células de Leydig aislado de los testículos de ratas jóvenes y viejos.[37]

El Choksi et al experimento con ratones Ames enano (DW) sugiere que los niveles inferiores de producción endógena de ROS en ratones DW pueden ser un factor en su resistencia al estrés oxidativo y la larga vida.[38] Sugieren Lener et al. Nox4 la actividad aumenta el daño oxidativo en las células endoteliales de la vena umbilical humana mediante la sobreproducción superóxido.[39] Además, Rodriguez-mañas et al comprobaron la disfunción endotelial en los vasos humanos es debido al efecto colectivo de la inflamación vascular y estrés oxidativo.[40]

Sasaki reportaron dependiente de superóxido quimioluminiscencia fue inversamente proporcional a la longevidad máxima en ratones, Ratas Wistary las palomas.[41] Sugieren ROS de señalización puede ser un factor determinante en el proceso de envejecimiento.[42] Mendoza-Nunez et al proponer una edad de 60 años o mayores pueden estar relacionados con el aumento del estrés oxidativo.[43] Miyazawa encontrado mitocondrial producción de anión superóxido puede conducir al órgano atrofia disfunción vía mitocondrial - mediada y apoptosis.[44] Además, sugieren anión superóxido mitocondrial juega un papel fundamental en el envejecimiento.[45] Lund et al demostraron el papel de endógeno extracelular superóxido dismutasa en la protección contra la disfunción endotelial durante el proceso de envejecimiento usando ratones.[46]

Modificaciones de la teoría de radicales libres del envejecimiento

Una de las principales críticas de la teoría de radicales libres del envejecimiento es la idea de los radicales libres son responsables del daño de biomoléculas resultando en cambios a la biología de la célula y por lo tanto la crianza.[47] Así se han propuesto varias modificaciones para integrar las investigaciones actuales en la teoría general.

Teoría mitocondrial del envejecimiento

Principales fuentes de Especies reactivas de oxígeno en los sistemas vivos

Teoría mitocondrial del envejecimiento se propuso por primera vez en 1978,[48][49] y poco después se introdujo la teoría mitocondrial radicales libres del envejecimiento en 1980.[50] La teoría implica la mitocondria como el objetivo principal de daño radical, ya que existe un mecanismo químico conocido por el cual pueden producir las mitocondrias Especies reactivas de oxígeno (ROS), mitocondriales componentes tales como ADN mitocondrial No están tan bien protegidos como el ADN nuclear y por los estudios que compararon daños nucleares y mtDNA que muestran mayores niveles de daño radical sobre las moléculas mitocondriales.[51] Los electrones pueden escapar de metabólico los procesos en la mitocondria como el Cadena de transporte de electrones, y estos electrones a su vez pueden reaccionar con agua para formar ROS como el radical superóxido, o a través de una ruta indirecta del radical hidroxilo. Estos radicales luego dañan el ADN y las proteínas de la mitocondria, y estos componentes daños a su vez son más capaces de producir subproductos ROS. Por lo tanto un retroalimentación positiva de estrés oxidativo se establece que, con el tiempo, pueden conducir al deterioro de las células y los órganos más adelante y el cuerpo entero.[52]

Esta teoría ha sido ampliamente debatida[53] y no está todavía claro cómo ROS inducida por las mutaciones del mtDNA desarrollar.[54] Conte et al sugerir los dedos de zinc hierro-sustituido pueden generar radicales libres debido a la proximidad del dedo de cinc a ADN y así conducir a daños en el ADN.[55]

Afanas'ev sugiere que la actividad de superóxido dismutación de la CuZnSOD demuestra un vínculo importante entre la vida y los radicales libres.[56] El vínculo entre CuZnSOD y vida útil fue demostrado por Pérez et quien señaló ratones vida fue afectado por la supresión del gene Sod1 que codifica CuZnSOD.[57]

Contrariamente a la Asociación generalmente observada entre ROS mitocondrial (mtROS) y una disminución de la longevidad, Yee et al recientemente observado mayor longevidad mediada por mtROS de señalización en una vía de apoptosis. Este sirve para apoyar la posibilidad de que observaron correlaciones entre ROS daños y el envejecimiento no es necesariamente indicativos de la implicación causal de ROS en el proceso de envejecimiento pero es más probable debido a sus vías de transducción de señal modulante que forman parte de las respuestas celulares al proceso de envejecimiento.[58]

Teoría de cambio (EORS) redox oxidative epigenéticos del envejecimiento

Brewer, propuso una teoría que integra la teoría de los radicales libres del envejecimiento con la insulina efectos de señalización en el envejecimiento.[59] La teoría del cervecero sugiere "comportamiento sedentario asociada con disparadores de edad un oxidado redox cambio y deterioro de la función mitocondrial".[60] Esta debilitación mitocondrial conduce a un comportamiento más sedentario y envejecimiento acelerado.[61]

Teoría de estabilidad metabólica del envejecimiento

La teoría de estabilidad metabólica del envejecimiento sugiere es la capacidad de las células para mantener la concentración estable de ROS que es el principal determinante de la vida útil.[62] Esta teoría critica la teoría de los radicales libres porque ignora que ROS son específicos de las moléculas que son necesarias para mantener las funciones normales celulares de señalización.[63]

Mitohormesis

El estrés oxidativo puede promover la esperanza de vida Caenorhabditis elegans induciendo una respuesta secundaria a inicialmente mayores niveles de especies reactivas de oxígeno.[64] Esta observación fue nombrada inicialmente Mitohormesis, o mitocondrial Hormesis en un pura hipotético base.[65] En los mamíferos, la cuestión del efecto neto de especies reactivas del oxígeno sobre el envejecimiento es aún menos clara.[66][67][68] Recientes epidemiológica resultados de apoyan al proceso de mitohormesis en los seres humanos e incluso sugieren que la ingesta de antioxidantes exógenos puede aumentar la enfermedad prevalencia en los seres humanos (según la teoría, porque evitan la estimulación de la respuesta natural del organismo para el oxidante compuestos que no sólo neutraliza los pero proporciona otros beneficios).[69]

Efectos de la restricción calórica

Artículo principal: Restricción calórica

Los estudios han demostrado que la restricción calórica muestra efectos positivos en la vida de los organismos aunque es acompañada por aumentos en el estrés oxidativo.[70] Muchos estudios sugieren que esto puede ser debido a la acción antioxidante,[71] supresión de estrés oxidativo,[72] o resistencia al estrés oxidativo[73] que ocurre en la restricción de calorías. Fontana et al sugieren que la restricción calórica influenciado numerosas vías de señal a través de la reducción de factor de crecimiento insulina-like I (IGF-1).[74] Además sugieren antioxidantes SOD y catalasa están implicados en la inhibición de la vía de señalización este nutriente.[75]

El aumento en la esperanza de vida observada durante algunos estudios de restricción de calorías que pueden ocurrir con falta de disminuciones o incluso aumenta en O2 consumo se infiere a menudo como oponerse a la teoría mitocondrial radicales libres del envejecimiento.[76][77] Sin embargo, Barja mostrado significativa disminuye en oxígeno mitocondrial producción radical (por unidad de O2 consumido) se producen durante la restricción dietética, ejercicio aeróbico, ejercicio crónico, y hipertiroidismo.[78] Además, generación radicales de oxígeno mitocondrial es menor en pájaros longevos que en breve mamíferos de tamaño comparable y tasa metabólica. Así, la producción de ROS mitocondrial debe regularse independientemente de consumo de O2 en una variedad de especies, los tejidos y Estados fisiológicos.[79]

Terapia antioxidante

La teoría de los radicales libres del envejecimiento implica antioxidantes tales como vitamina A, vitamina C, vitamina E (alfa-tocoferol), betacaroteno y Superóxido dismutasa retardará el proceso de envejecimiento al impedir que los radicales libres de oxidantes moléculas biológicas sensibles o reduciendo la formación de radicales libres. Las sustancias antioxidantes que se encuentra en muchos alimentos se citan con frecuencia como la base de las reclamaciones de los beneficios de una ingesta alta de verduras y frutas en la dieta.

Sin embargo, algunos estudios recientes tienden a mostrar ese antioxidante terapia no tienen efecto y puede incluso aumentar mortalidad.[80][81][82][83][84][85]

Puesto que muchas sustancias diferentes funcionan sinérgicamente en defensa antioxidante, su proceso complicado puede requerir métodos más sofisticados para determinar si la terapia antioxidante puede beneficiar el proceso de envejecimiento.

Los partidarios de la teoría afirman que este fenómeno puede explicarse por Hormesis:: La adición de antioxidantes puede conducir a una disminución de la respuesta biológica normal a los radicales libres y conducen a un ambiente más sensible a la oxidación.[86] Además, un reciente estudio de seguimiento de los hábitos alimentarios de 478.000 europeos sugiere que consumir muchas frutas y verduras tiene poco o ningún efecto sobre la prevención del cáncer.[87]

Véase también

  • American Association de envejecimiento
  • Extensión de la vida
  • Lista de temas relacionados con la extensión de la vida
  • Senescencia
  • Restricción calórica

Referencias

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Enlaces externos

Restricción calórica

  • Sociedad de restricción calórica.

Biología del envejecimiento

  • Teorías basadas en daños del envejecimiento Incluye una discusión de la teoría de radicales libres del envejecimiento.
  • v
  • t
  • e
Senescencia (biología del envejecimiento)
Senescencia
  • Hipótesis de pleiotropía
  • Catabiosis
  • Teoría de daño de ADN del envejecimiento
  • Evolución del envejecimiento
  • Teoría de radicales libres del envejecimiento
  • Límite de Hayflick
  • Inmunosenescencia
  • Senescencia insignificante
  • Organismo insignificante senescente
  • Teoría de la red del envejecimiento
  • Planta senescencia
  • Muerte celular programada
  • Teoría de fiabilidad del envejecimiento y la longevidad
  • Teoría de la célula de vástago del envejecimiento
Temas relacionados
  • Mutación adaptativa
  • Envejecimiento
  • Inmortalidad biológica
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