Talimogene laherparepvec

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Talimogene laherparepvec
Herpes simplex virus TEM B82-0474 lores.jpg
Micrografía electrónica de transmisión de un virus de simplex de herpes no modificados
Datos clínicos
Gato del embarazo.
  • TBD
Estatus legal
  • En investigacion
Rutas Inyección
Identificadores
Número del CAS 1187560-31-1
Código ATC ?
Datos químicos
Fórmula JS1 34.5-hGMCSF 47 - pA-

Talimogene laherparepvec (tal im' Ah la jeen le "rep pa' vek), a menudo simplemente llamado "T-VEC" es un cáncer-matanza (oncolíticos) virus actualmente en estudio para el tratamiento de melanoma y otros cánceres avanzados. La droga fue desarrollada inicialmente por BioVex, Inc. bajo el nombre de OncoVEXGM-CSF hasta que fue adquirida por Amgen en el 2011.[1] Con el anuncio de resultados positivos en marzo de 2013, T-VEC es el primer virus oncolíticos debe ser probado eficaz en un ensayo clínico de fase III.[2]

Contenido

  • 1 Mecanismo de acción
  • 2 Eficacia en el melanoma
  • 3 Eficacia en el cáncer de cabeza y cuello
  • 4 Eficacia en otros tipos de cáncer
  • 5 Tolerabilidad
  • 6 Véase también
  • 7 Referencias
  • 8 Enlaces externos

Mecanismo de acción

T-VEC fue diseñado de herpes simple 1)HSV-1), una relativamente inocuo virus que normalmente causa el herpes labial. Se realizaron una serie de modificaciones genéticas del virus con el fin de:

  • Atenuar el virus (así que ya no puede causar herpes)
  • Aumentar la selectividad por las células de cáncer (por lo que destruye las células cancerosas mientras que las células sanas deja ilesas)
  • Secretan la citocina GM-CSF (una proteína secretada naturalmente en el cuerpo para iniciar una respuesta inmunitaria)
Resumen de modificaciones genéticas [3] [4]
Modificación Resultado
Uso de la nueva cepa de HSV-1 (JS1) Célula tumoral matando capacidad comparada con otras cepas mejoradas
Eliminación de ICP34.5 Previene la infección de HSV no-de células del tumor, proporciona replicación tumor selectivo
Eliminación de ICP47 Permite la presentación antigénica
Inserción anterior de US11 Aumenta la replicación y la oncolysis de las células tumorales
Inserción del gen humano de GM-CSF Mejora la respuesta inmunitaria antitumoral de reclutamiento y estimulando las células dendríticas en el sitio del tumor

T-VEC tiene un doble mecanismo de acción, destruyendo el cáncer atacando directamente a las células cancerosas y también por ayudar al sistema inmunitario a reconocer y destruir las células cancerosas. T-VEC es inyectado directamente en un número de tumores del paciente. El virus invade las células cancerosas tanto sanas, pero es incapaz de replicar en las células sanas y así permanecen ilesos. Dentro de una célula cancerosa, el virus es capaz de replicar, secreción GM-CSF en el proceso. Eventualmente abrumado, las lisis celular de cáncer (rupturas), destruyendo la célula y la liberación de nuevos virus, GM-CSF y una gran variedad de tumor-específicas antígenos (piezas de la célula de cáncer que son lo suficientemente pequeños para ser reconocidos por el sistema inmune).[5]

El GM-CSF atrae células dendríticas en el sitio. Las células dendríticas son células inmunes que procesan y presentan antígenos para el sistema inmunológico para que el sistema inmunitario puede identificar y destruir todo lo que produce el antígeno. Las células dendríticas recoger los antígenos tumorales, procesan y presentan luego en su superficie para células citotóxicas T (asesino). Ahora las células T son esencialmente "programadas" para reconocer el cáncer como una amenaza. Estas células T llevan un respuesta inmune busca y destruye las células cancerosas por todo el cuerpo (por ejemplo, los tumores y las células cancerosas que no se inyectaron directamente con T-VEC).[6][7]

Talimogene laherparepvec MOA.jpg

De esta manera, T-VEC tiene un efecto directo sobre los tumores inyectados y un efecto sistémico a lo largo de todo el cuerpo.[8] Porque el sistema inmune adaptativo "recuerda" un objetivo una vez que ha sido identificado, hay una alta probabilidad que el efecto de un virus oncolíticos como T-VEC será durable (por ejemplo, prevenir la recaída). Y es por esta razón que T-VEC no necesita que se inyecta en cada tumor, pocos para empezar el proceso inmune.

Eficacia en el melanoma

Se ha demostrado eficacia clínica en el melanoma no resecable en fase II y fase III ensayos clínicos.

El ensayo clínico de fase II fue publicado en el Journal of Clinical Oncology en el 2009. 50 pacientes con melanoma avanzado (la mayoría de los cuales había fallado el tratamiento anterior) fueron tratados con T-VEC. La tasa de respuesta global (pacientes con una respuesta completa o parcial por RECIST criterios) fue del 26% (16% las respuestas completas, 10% de respuestas parciales). Otro 4% de los pacientes tuvieron una respuesta completa quirúrgica, y otro 20% tenía enfermedad estable durante al menos 3 meses. En un protocolo de extensión, 3 pacientes más alcanzaron las respuestas completas, y la supervivencia global fue 54% en el año 1 y 52% en 2 años, demostrando que las respuestas a T-VEC son muy durables.[9]

En consonancia con otras inmunoterapias, algunos pacientes exhibieron progresión inicial antes de responder a la terapia por el tiempo necesario para generar la respuesta inmune completa. Las respuestas fueron vistas en tumores tanto inyectados y cuidaremos (incluidos los de los órganos viscerales), demostrando el efecto inmunoterapia sistémico de T-VEC. Tratamiento fue muy bien tolerado, con solamente Grado 1 ó 2 drogas secundarios, el más común siendo suave gripe-como síntomas.[10]

Senzer image of skin lesions after talimogene laherparepvec.jpg
Senzer image of internal lesions after talimogene laherparepvec.jpg

Amgen anunció los resultados iniciales de la fase III OPTiM juicio el 19 de marzo de 2013. Este juicio global, abierto y aleatorizado en comparación T-VEC con GM-CSF administrado por vía subcutánea (2:1 la aleatorización) en 430 pacientes con no resecable melanoma etapa IIIB, IIIC o IV. El objetivo primario fue la tasa de respuesta durable (RRD), definida como una respuesta tumoral completa o parcial al menos 6 meses de duración y a partir de 12 meses de tratamiento.[11]

T-VEC fue probada a ofrecer beneficios superiores en melanoma metastásico. DRR fue alcanzada en el 16% de los pacientes que recibieron T-VEC en comparación con sólo el 2% en el (grupo control) GM-CSFP<.0001. El mayor beneficio fue visto en paciente con melanoma etapa IIIB o IIIC, con un 33% RRD vs 0% con GM-CSF. La tasa de respuesta objetiva (cualquier respuesta) con T-VEC fue del 26%, con un impresionante 11% de los pacientes que experimentan una respuesta completa (desaparición de melanoma en todo el cuerpo completo). Esto demuestra una vez más que el T-VEC tiene un efecto inmune sistémico que destruye tumores distantes, cuidaremos.[12] Según Financial Times uno de los investigadores involucrados cuestionó la ética del diseño del ensayo, como el brazo de control recibieron subcutáneo GM-CSF en lugar de atención estándar [13]

Se observó una tendencia hacia la mejoría en la supervivencia con T-VEC en un análisis provisional preespecificado de este extremo, con los datos de supervivencia final (orientada a eventos) esperados para fines de 2013. En el análisis provisional, T-VEC se asoció con un 21% reducidas riesgo de muerte. Los efectos secundarios más comunes con T-VEC fueron fiebre, escalofríos y fatiga. Ningún efecto secundario grave ocurrió en más del 3% de los pacientes en cada brazo del estudio.

Otros datos de supervivencia se presentan en la sociedad para la reunión de investigación de Melanoma en 2013. Esto demostró que para los pacientes que no habían sido tratados previamente para su melanoma (mitad del ensayo pacientes) que el riesgo de muerte se redujo en un 51% y para los pacientes que fueron tratados antes el melanoma se había extendido a sus órganos (también la mitad de los pacientes del ensayos; etapas 3b, 3C y IV M1a) que el riesgo de muerte se redujo en 44%, que eran los resultados estadísticamente significativos.[14]

Los investigadores concluyeron que "T-VEC representa una opción potencial novela [tratamiento] para el melanoma con metástasis regionales o distantes".[15] El éxito de T-VEC en el juicio de OPTiM representa la primera prueba de la eficacia de una inmunoterapia basada en virus oncolíticos fase III.

Eficacia en el cáncer de cabeza y cuello

Eficacia clínica en el cáncer de células escamosas de la cabeza y el cuello (SCCHN) se ha demostrado en un ensayo de fase II, y un ensayo de fase III fue iniciado pero terminó sin ninguna explicación.[16]

Los resultados del ensayo fase II fueron anunciados en ASCO en 2009 y publicados en Clinical Cancer Research en el 2010. 17 pacientes con estadio III o IVA SCCHN recibieron uno de 4 diferentes dosis de T-VEC junto con cisplatino concomitante y la radioterapia. 93% de los pacientes tuvieron una respuesta patológica completa confirmada por la resección del cuello. 82% de los pacientes tuvieron una respuesta radiológica completa o parcial por RECIST criterios. Los pacientes restantes tenían enfermedad estable, con ningún paciente (0%) experimentando la progresión de la enfermedad. En el seguimiento posterior al tratamiento mediano de 29 meses, todos los pacientes (100%) continuaron control locorregional con supervivencia enfermedad-específica al 82%. T-VEC fue bien tolerado y un perfil de seguridad similar a la vio en el melanoma ensayos (Grado los efectos secundarios 1 ó 2, el más común siendo suave gripe-como síntomas). el 77% de los pacientes se mantuvo libre de recidiva a partir de 2010.[17][18]

BioVEX inició un ensayo de fase III en SCCHN en 2010.[19] Después de Amgen adquirió T-VEC en 2011, detuvo el juicio debido al "cambiante paisaje terapéutico para los pacientes con SCCHN" — presumiblemente el descubrimiento del estatus de VPH como un importante factor pronóstico de riesgo en SCCHN.[20]

Eficacia en otros tipos de cáncer

Actividad clínica se ha observado en fase de estudios I incluyendo pacientes con pancreático, Mama, y colorrectal cánceres.[21][22] Porque se trata de un tumor immunoresponsive, carcinoma de células renales también es un objetivo potencial para inmunoterapia oncolíticos.[23]

Tolerabilidad

T-VEC ha sido muy bien tolerado, con la gran mayoría de los eventos adversos siendo leve o moderada (Grado 1 o 2). Los efectos secundarios más comunes son fiebre, escalofríos o fatiga leve. En la fase III OPTiM trial, el efecto secundario más común serio era celulitis, divulgada en sólo el 2,1% de los pacientes.[24][25][26]

Véase también

  • Viroterapia
  • Virus oncolíticos
  • Virus del herpes oncolíticos
  • Adenovirus oncolíticos

Referencias

  1. ^ Bloomberg News. (2011, 24 de enero). Amgen compra un fabricante de medicamentos de cáncer. New York Times. Obtenido de https://www.nytimes.com. Disponible aquí
  2. ^ Comunicado de prensa de Amgen. Amgen anuncia resultados de la fase 3 talimogene laherparepvec ensayo en melanoma. 19 de marzo de 2013. Disponible aquí
  3. ^ Liu BL, Robinson M, Han Z-Q, et al ICP34.5 elimina virus del herpes simple con propiedades antitumorales, estimulante inmune y oncolíticos mejorada. Terapia génica. 2003; 10:292 – 303. Disponible aquí
  4. ^ SENZER NN, Kaufman HL, Amatruda T, et al ensayo clínico de fase II de una granulocito-macrófago estimulante factor – codificación, herpesvirus oncolíticos segunda generación en pacientes con melanoma metastásico inoperable. J Clin Oncol. 2009; 27:5763-5771. Disponible aquí
  5. ^ Liu BL, Robinson M, Han Z-Q, et al ICP34.5 elimina virus del herpes simple con propiedades antitumorales, estimulante inmune y oncolíticos mejorada. Terapia génica. 2003; 10:292 – 303. Disponible aquí
  6. ^ Liu BL, Robinson M, Han Z-Q, et al ICP34.5 elimina virus del herpes simple con propiedades antitumorales, estimulante inmune y oncolíticos mejorada. Terapia génica. 2003; 10:292 – 303. Disponible aquí
  7. ^ Kaufman HL, Kim DW, DeRaffele G, Mitcham J, RS ataúd, Kim-Schulze S. Local y distante inmunidad inducida por la vacunación intralesional con un virus del herpes oncolíticos codificación de GM-CSF en pacientes con melanoma etapa IIIc y IV. Ann Surg Oncol. 2010; 17 (3): 718-30. Disponible aquí
  8. ^ Núñez MA. Virus asesinos de tumor. Mapeo de ignorancia. 09 de enero de 2013. Disponible aquí
  9. ^ SENZER NN, Kaufman HL, Amatruda T, et al ensayo clínico de fase II de una granulocito-macrófago estimulante factor – codificación, herpesvirus oncolíticos segunda generación en pacientes con melanoma metastásico inoperable. J Clin Oncol. 2009; 27:5763-5771. Disponible aquí
  10. ^ SENZER NN, Kaufman HL, Amatruda T, et al ensayo clínico de fase II de una granulocito-macrófago estimulante factor – codificación, herpesvirus oncolíticos segunda generación en pacientes con melanoma metastásico inoperable. J Clin Oncol. 2009; 27:5763-5771. Disponible aquí
  11. ^ Comunicado de prensa de Amgen. Amgen anuncia resultados de la fase 3 talimogene laherparepvec ensayo en melanoma. 19 de marzo de 2013. Disponible aquí
  12. ^ Andtbacka RHI, Collichio FA, Amatruda T et al. OPTiM: un aleatorio de fase III del ensayo de talimogene laherparepvec (T-VEC) versus subcutánea (SC) colonias de granulocitos-macrófagos factor colonia-estimulante (GM-CSF) para el tratamiento (tx) de etapa IIIB/C y IV melanoma. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; rés LBA9008). Disponible aquí
  13. ^ https://www.ft.com/intl/CMS/s/2/24b5634e-f2e4-11E1-8577-00144feabdc0.html#axzz2idyuAroh
  14. ^ Andtbacka RHI, Collichio FA, Amatruda T et al. OPTiM: un aleatorio de fase III del ensayo de talimogene laherparepvec (T-VEC) versus subcutánea (SC) colonias de granulocitos-macrófagos factor colonia-estimulante (GM-CSF) para el tratamiento (tx) de etapa IIIB/C y IV melanoma. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; rés LBA9008). Disponible aquí
  15. ^ Andtbacka RHI, Collichio FA, Amatruda T et al. OPTiM: un aleatorio de fase III del ensayo de talimogene laherparepvec (T-VEC) versus subcutánea (SC) colonias de granulocitos-macrófagos factor colonia-estimulante (GM-CSF) para el tratamiento (tx) de etapa IIIB/C y IV melanoma. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; rés LBA9008). Disponible aquí
  16. ^ ClinicalTrials.gov. estudio de seguridad y eficacia de OncoVEXGM-CSF Con cisplatino para el tratamiento del cáncer localmente avanzado de cabeza y cuello. NLM identificador: NCT01161498. Disponible aquí.
  17. ^ Harrington K Hingorani M, Tanay M, et al. A fase I / II dosis estudio escalada de OncoVexGM-CSF y la quimiorradioterapia en etapa sin tratar cáncer de células escamosas III/IV de la cabeza y el cuello. J Clin Oncol. 2009; 27:15s(suppl; abstr 6018). Disponible aquí
  18. ^ Harrington K, M, Tanay M, et al Hingorani fase I / II estudio de oncolíticos HSVGM-CSF en combinación con cisplatino y radioterapia en etapa no tratada de cáncer de células escamosas III/IV de la cabeza y el cuello. Clin Cancer Res. 2010; 16:4005-4015. Disponible aquí
  19. ^ ClinicalTrials.gov. estudio de seguridad y eficacia de OncoVEXGM-CSF Con cisplatino para el tratamiento del cáncer localmente avanzado de cabeza y cuello. NLM identificador: NCT01161498. Disponible aquí.
  20. ^ Comunicado de prensa de Amgen. Los ingresos el de Amgen segundo trimestre 2011 aumentaron 4 por ciento a $ 4 billones. 29 de julio de 2011. Disponible aquí.
  21. ^ Chang KJ, Senzer NN, Binmoeller K, Goldsweig H, ataúd R. fase I estudio dosis-escalada de talimogene laherparepvec (T-VEC) para el cáncer pancreático avanzado (ca). J Clin Oncol. 2012; 30 (suppl; rés e14546). Disponible aquí
  22. ^ Hu JCC, ataúd RS, Davis CJ, et al. Una fase de que estudio de OncoVEXGM-CSF, un virus del herpes simple de segunda generación oncolíticos expresando factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos. Clin Cancer Res. 2006; 12:6737-6747. Disponible aquí
  23. ^ Sociedad Americana del cáncer. Cáncer de riñón (adulto) - carcinoma de células renales: ¿Qué es nuevo en la investigación del cáncer de riñón y tratamiento? Última revisión: 18/01/2013. Disponible aquí
  24. ^ SENZER NN, Kaufman HL, Amatruda T, et al ensayo clínico de fase II de una granulocito-macrófago estimulante factor – codificación, herpesvirus oncolíticos segunda generación en pacientes con melanoma metastásico inoperable. J Clin Oncol. 2009; 27:5763-5771. Disponible aquí
  25. ^ Harrington K, M, Tanay M, et al Hingorani fase I / II estudio de oncolíticos HSVGM-CSF en combinación con cisplatino y radioterapia en etapa no tratada de cáncer de células escamosas III/IV de la cabeza y el cuello. Clin Cancer Res. 2010; 16:4005-4015. Disponible aquí
  26. ^ Andtbacka RHI, Collichio FA, Amatruda T et al. OPTiM: un aleatorio de fase III del ensayo de talimogene laherparepvec (T-VEC) versus subcutánea (SC) colonias de granulocitos-macrófagos factor colonia-estimulante (GM-CSF) para el tratamiento (tx) de etapa IIIB/C y IV melanoma. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; rés LBA9008). Disponible aquí

Enlaces externos

  • Amgen Oncology (Estados Unidos)
  • Amgen Oncology (internacional)

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