Las características distintivas del cáncer

La capacidad de invadir el tejido circundante y metastatizar es un sello distintivo del cáncer.

"Las características distintivas del cáncer" es un seminal revisada artículo publicado en el diario Celular en enero de 2000 por los investigadores de cáncer Douglas Hanahan y Robert Weinberg.

Los autores creen que la complejidad del cáncer puede reducirse a un pequeño número de principios subyacentes. El documento sostiene todos cánceres compartir seis rasgos comunes ("señas de identidad") que rigen la transformación de células normales al cáncer (malignos o tumor) las células.

Los sellos son: las células de cáncer (1) estimulan su propio crecimiento; (2) resisten las señales inhibitorias que de lo contrario podrían detener su crecimiento; (3) se resiste a sus propios (muerte celular programadaapoptosis); (4) que estimulan el crecimiento de vasos sanguíneos para suministrar nutrientes a los tumores (angiogénesis); (5) se puede multiplicar para siempre; y (6) invaden tejido local y propagado a sitios distantes)metástasis).

De noviembre de 2010, el documento había sido hace referencia a más de 15.000 veces por otros trabajos de investigación y descargó 20.000 veces al año entre 2004 y 2007. A partir de marzo de 2011, fue La célula 's artículo más citado.

En una actualización publicado en 2011 ("señas de identidad de cáncer: la próxima generación"), propone dos nuevos sellos Weinberg y Hanahan: caminos metabólicos anormales (1); y (2) evadir el sistema inmune.

Lista de sellos

Vías de señalización está desregulado en el cáncer. Hanahan y Weinberg en comparación a las vías de señalización de circuitos electrónicos donde los transistores son reemplazar por las proteínas. La vía Ras prototípica comienza con una señal extracelular de factores de crecimiento (como el TGF-α). Otras señales extracelulares principales son factores de anti-crecimiento (como el TGF-β), factores de muerte (como msnm), citoquinas (por ejemplo, IL-3/6) y factores de supervivencia (como IGF1). Las proteínas dentro de la célula de control del ciclo celular, monitor para el daño de la DNA y otras anomalías y desencadenan suicidio celular (apoptosis). Hanahan y mala señal vía ilustración es al celular 100:59

Las células cancerosas tienen defectos en los mecanismos de control que rigen cada cuánto se dividen y en los sistemas de retroalimentación que regulan estos mecanismos de control (por ejemplo, defectos en homeostasis).

Las células normales crecen y se dividen, pero tienen muchos controles en ese crecimiento. Sólo crecen al ser estimulados por factores de crecimiento. Si están dañados, un freno molecularles impide dividir hasta que se reparación. Si ellos no pueden repararse, cometen suicidio celular (apoptosis). Sólo puede dividir un número limitado de veces. Son parte de una estructura de tejido y permanecen en su lugar. Necesitan un suministro de sangre al crecer.

Todos estos mecanismos deben superarse en orden para una celda para convertirse en un cáncer. Cada mecanismo está controlado por varias proteínas. Un crítico proteínas deben estar dañado en cada uno de esos mecanismos. Estas proteínas se dañan cuando se daña la secuencia del ADN de sus genes a través adquirida o somática mutaciones (mutaciones que no se heredan, pero ocurren después de la concepción). Esto ocurre en una serie de pasos, que Hanahan y Weinberg llamada señas de identidad.

Autosuficiencia en las señales de crecimiento

Células cancerosas No es necesario el estímulo de las señales externas (en forma de factores de crecimiento) para multiplicarse.

Las células normales requieren señales de crecimiento externo (factores de crecimiento) para crecer y dividirse. Estas señales se transmiten a través de receptores que atraviesan la membrana celular. Cuando las señales de crecimiento están ausentes, dejan de crecer.

Las células cancerosas pueden crecer y dividirse sin señales de crecimiento externo. Algunas células cancerosas pueden generar sus propias señales de crecimiento. Por ejemplo, los glioblastomas puede producir su propio factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), y los sarcomas pueden producir su propio factor de crecimiento de tumor α (TGF-α).

Los receptores se pueden se sobreexpresa. Por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R /erbB) se sobreexpresa en los cánceres de estómago, cerebro y pecho, mientras que el HER2 /Neu receptor se sobreexpresa en cáncer de estómago y pecho. O receptores mutantes pueden enviar señales sin los factores de crecimiento en absoluto.

Resumen

Capacidad	Analogía simple
Autosuficiencia en las señales de crecimiento	"el pedal del acelerador atascado en"
Insensibilidad a las señales de anti-crecimiento	"los frenos no funcionan"
Evadiendo apoptosis	No morirá cuando el cuerpo normalmente mataría la célula defectuosa
Potencial ilimitado replicativa	infinitas generaciones de descendientes
Sostenido angiogénesis	contando el cuerpo para darle una fuente de sangre
Invasión del tejido y metástasis	migración y extendiendo a otros órganos y tejidos

Insensibilidad a las señales de anti-crecimiento

Las células cancerosas son generalmente resistentes a las señales de crecimiento para la prevención de sus vecinos.

El reloj del ciclo celular. Las células no se dividen en G ₀ y están quieto. Después de señales de receptores del factor de crecimiento, se preparan para la división introduciendo G ₁, donde todo dentro de la célula excepto el ADN se duplica. Esta duplicación incluye el tamaño de la célula. La siguiente fase del ciclo celular es fase S (síntesis). Es la fase del ciclo celular donde se duplican los cromosomas (ADN) en preparación para la división celular. La transición de G ₁ a S es un punto de control. Si la célula ha dañado el ADN o expresa oncogenes u otras proteínas inadecuados, proteínas de control especializado, supresores tumorales como p53 o pRB, interrumpirá la transición a la fase S hasta que el daño sea reparado. Si el daño puede ser reparado, la célula inicia la apoptosis, referido a menudo como suicidio celular, que es la muerte celular programada. Si los genes supresores de tumores incurrir en mutaciones de pérdida de función o están fuera de combate, la célula dañada puede continuar a dividirse sin control — una de las características distintivas del cáncer.

Las características distintivas del cáncer.

El crecimiento de las células normales se mantiene bajo control por inhibidores del crecimiento en el entorno, en la matriz extracelular y en las superficies de las células vecinas. Estos inhibidores actúan sobre el ciclo celular reloj, interrumpiendo la división celular (mitosis) en la interfase.

En última instancia, las señales de inhibidor del crecimiento son canalizadas a través de la proteína del retinoblastoma aguas abajo (pRB), que impide que la transición inadecuada (G₁) a S. Si pRB es dañado por una mutación en sus genes, o por interferencia del virus del papiloma humano, la célula puede dividir incontrolablemente, que pueden conducir al cáncer cervical.

Evadir la apoptosis

Apoptosis es una forma de muerte celular programada (la célula suicida), el mecanismo por el cual las células están programadas para morir en caso de se dañan. Las células cancerosas son característicamente capaces de eludir este mecanismo.

Apoptosis puede ser desencadenada por un oncogén overexpressed, y esto puede ser el principal medio por el cual se eliminan continuamente tales células mutantes. Por el contrario, las células cancerosas deben superar apoptosis al progreso.

La maquinaria apoptótica puede dividirse en sensores que supervisan la célula para la conducta anormal y efectores, que causan apoptosis.

Los sensores son señales de supervivencia y sus receptores, que supervisan la célula de ADN daños sobreexpresión del oncogén y bajo nivel de oxígeno (hipoxia). Vigilan las señales de supervivencia de la matriz celular y las células vecinas.

Sensores incluyen IGF-1/IGF2 y su receptor IGF-1R; y IL-3 y su receptor.

Los efectores incluyen ligando FAS y su receptor y TNF-α y su receptor.

La proteína supresora de tumores p53 provoca apoptosis en respuesta al daño del ADN y es un importante mecanismo de control del cáncer. En orden para el cáncer al progreso, que debe superar p53, y p53 está mutado en > 50% de los cánceres.

Potencial ilimitado replicativa

Células no cancerosas, mueren después de un cierto número de divisiones. Las células cancerosas escapar este límite y aparentemente capaces de crecimiento indefinido y división (inmortalidad). Pero esas células inmortales han dañado los cromosomas, que pueden ser cancerosos.

Las células mamíferas tienen un programa intrínseco, la Límite de Hayflick, que limita su multiplicación hasta aproximadamente 60 – 70 doblajes, momento en el que lleguen a una fase de senescencia.

Este límite puede superarse mediante la desactivación de sus (PRB) y p53 tumor supresor proteínas, que les permite seguir doblando hasta que alcanzan una etapa de crisis, con apoptosis, karyotypic desorden y la ocasional (10⁻⁷) aparición de una célula inmortalizada que puede doblar sin límite. La mayoría de las células tumorales se inmortalizaron.

El dispositivo de conteo para celular doblajes es el telómero, que pierde el ADN en las puntas de cada cromosoma durante cada ciclo celular. Muchos cánceres implican la regulación al alza de la telomerasa, enzima que mantiene los telómeros.

Angiogénesis sostenido

Angiogénesis es el proceso mediante el cual se forman nuevos vasos sanguíneos. Las células cancerosas parecen ser capaces de kickstart este proceso, asegurando que tales células reciben un suministro continuo de oxígeno y otros nutrientes.

Inicialmente las células cancerosas carecen de capacidad angiogénica, limitando su capacidad de expandirse. Para progresar, deben desarrollar un suministro de sangre. Angiogénesis es equilibrada por inductores e inhibidores.

Inductores son factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y factor de crecimiento fibroblástico básico y acético (FGF 1/2), que se unen a receptores transmembrana tirosina quinasa aparece en las células endoteliales. Un inhibidor es Trombospondina-1, que se une a CD36. Trombospondina-1 está regulada por p53, así la pérdida de p53 puede permitir angiogénesis.

Angiogénesis está implicado en el crecimiento de los tumores de cuello uterino, mama y melanoma.

Anticuerpos anti-VEGF desaceleró el crecimiento de tumores en ratones. Así que este y otros compuestos anti-angiogenesis están bajo investigación como medicamentos para tratar el cáncer.

Metástasis e invasión del tejido

Las células cancerosas pueden separarse de su sitio o órgano de origen para invadir el tejido circundante y extensión) metástasis) a órganos distantes.

Las masas de tumor primario desovan "células pioneras" que invadir los tejidos adyacentes y pueden entonces viajar a sitios distantes y establecer las metástasis.

Los recién formados metástasis surgen como amalgamas de las células cancerosas y células de soporte normales reclutadas del tejido huésped.

Las células metastásicas deben imitar las interacciones celulares – celular normal, a través de moléculas de adhesión celular – celular (CAMs) y las integrinas. N-CAM es normalmente adhesivo, suprimiendo las metástasis, pero que llega a ser alterado y permite que las metástasis del tumor de Wilms, neuroblastoma y cáncer de pulmón de células pequeñas, y su expresión se reduce en cáncer pancreático y colorrectal invasor.

E-cadherina, que se expresa en las células epiteliales, transmite señales de antigrowth. E-cadherina es por tanto un supresor ampliamente temporario de invasión y metástasis de células epiteliales, que debe ser superada por las células cancerosas al progreso.

Integrinas muestran preferencias de sustrato, y cambios en las integrinas se muestran por migración de las células.

Proteasas degradan matriz también son necesarias para facilitar la invasión en el estroma, a través de las paredes del vaso sanguíneo y a través de capas de células epiteliales normales.

Actualizaciones

En su charla de conferencia NCRI 2010, Hanahan propuso cuatro sellos nuevos:

Metabolismo desregulado

La mayoría de las células cancerosas utilizan anormal vías metabólicas para generar energía, un hecho apreciado desde principios del siglo XX con la postulación de la Hipótesis de Warburg, Pero sólo ahora ganando renovado interés en la investigación.

Evadir el sistema inmune

Las células cancerosas parecen ser invisibles para el cuerpo sistema inmune.

ADN inestable

Las células cancerosas tienen generalmente severo anormalidades cromosómicas, que empeoran conforme avanza la enfermedad.

Inflamación

Descubrimientos recientes han puesto de relieve el papel de la crónica local inflamación en la inducción de muchos tipos de cáncer.

Segundo artículo de revisión

"Las características distintivas del cáncer" se publicaron en el año 2000. En 2011, Douglas Hanahan y Robert A. Weinberg publicaron en Celular un artículo de revisión actualizada titulado "señas de identidad de cáncer: la próxima generación".

Cáncer sello red marco (2014)

Aunque atentos cáncer representan la comprensión más importante de cáncer en los últimos 50 años, se han descrito solamente en texto. En el marco de red cáncer sello, sellos de cáncer pueden ser representados por redes moleculares que pueden ser cuantificadas y modeladas de cómputo. Los rasgos de sello de cáncer pueden ser representados por 9 redes moleculares: red de supervivencia, Mutating red, red Dedifferentiation, inducir angiogénesis red, red inmune-escaping, red EMT (transición epitelial-mesenquimal), genoma duplicación, red metabólica y estroma la red. Estas redes interactúan mutuamente durante la evolución de la célula de cáncer.

Aplicando un enfoque de la biología de sistemas en el marco de cáncer sello red, redes de sello pueden ser cuantificadas y luego computacionalmente modeladas para predecir cáncer trayectorias evolutivas y fenotipos clínicos, que está más allá de la descripción de las características distintivas del cáncer sólo texto. 'Red operacionales firmas' se han propuesto para cuantificar y las medidas de los rasgos de la seña de identidad del modelo. Algunos ejemplos de trabajo están disponibles.

Críticas

Un artículo publicado en Naturaleza comentarios cáncer en 2010 señaló que cinco de los 'sellos' también eran característico de tumores benignos. El único sello de enfermedad maligna es su capacidad para invadir y metástasis.

Bibliografía

• Douglas Hanahan y Robert A. Weinberg, "Las características distintivas del cáncer", Celular, vol. 100, pp. 57 – 70, 2000. PubMed.
• Douglas Hanahan y Robert A. Weinberg, "señas de identidad de cáncer: la próxima generación", Celular, vol. 144, pp. 646 – 674, 2011. PubMed.

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