Reparación del ADN

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Daños en el ADN dando lugar a múltiples cromosomas rotos

Reparación del ADN es una colección de procesos por los cuales un celular identifica y corrige el daño a la ADN las moléculas que codifican su genoma. En las células humanas, tanto normal metabólico las actividades y los factores ambientales tales como UV luz y radiación puede causar daños en el ADN, dando lugar a tantos como 1 millones individual lesiones moleculares por la célula por día.[1] Muchas de estas lesiones causan daños estructurales a la molécula de ADN y pueden alterar o eliminar la capacidad de la célula de transcribir el Gene que codifica la DNA afectada. Inducen a otras lesiones potencialmente dañinos mutaciones en el genoma de la célula, que afectan la supervivencia de las células de sus hija después de que se somete a mitosis. Como consecuencia, el proceso de reparación del ADN está constantemente activo como responde a los daños en la estructura del ADN. Cuando fallan los procesos de reparación normal y celular apoptosis No ocurre, pueden ocurrir daños irreparables en el ADN, como roturas de doble cadena y ADN crosslinkages (intercatenarios reticulaciones o CIET).[2][3]

La tasa de reparación del ADN depende de muchos factores, incluyendo el tipo de célula, la edad de la célula y el ambiente extracelular. Una célula que se ha acumulado una gran cantidad de daño en el ADN, o uno que efectivamente ya no repara daños ocasionados a su ADN, puede entrar en uno de tres posibles estados:

  1. un irreversible estado de latencia, conocido como senescencia
  2. la célula suicida, también conocido como apoptosis o muerte celular programada
  3. la división celular no regulada, que puede conducir a la formación de un tumor Es decir cancerosos

La capacidad de reparación del ADN de una célula es vital para la integridad de su genoma y así la funcionalidad normal de ese organismo. Muchos genes que inicialmente fueron demostrados para influir vida útil han salido a participar en la protección y reparación de daño del ADN.[4]

Contenido

  • 1 Daños en el ADN
    • 1.1 Fuentes de daño
    • 1.2 Tipos de daño
    • 1.3 Nuclear contra daños en el ADN mitocondrial
    • 1.4 Senescencia y apoptosis
    • 1.5 Mutación y daños en el ADN
  • 2 Los mecanismos de reparación del ADN
    • 2.1 Revocación directa
    • 2.2 Single-strand daños
    • 2.3 Roturas de doble cadena
    • 2.4 Síntesis de Translesion
  • 3 Respuesta global a los daños en el ADN
    • 3.1 Puntos de daño de ADN
    • 3.2 La respuesta SOS procariota
    • 3.3 Eucariotas transcripcionales respuestas a daños en el ADN
  • 4 El envejecimiento y la reparación del ADN
    • 4.1 Efectos patológicos de la reparación del ADN pobre
    • 4.2 Restricción calórica y longevidad
  • 5 Medicina y modulación de reparación de ADN
    • 5.1 Trastornos hereditarios de reparación de ADN
  • 6 El cáncer y la reparación del ADN
    • 6.1 ADN epigenético reparar los defectos en el cáncer
    • 6.2 Frecuencias de epimutations en el ADN los genes de reparación
  • 7 Evolución y reparación del ADN
    • 7.1 Tasa de cambio evolutivo
  • 8 Véase también
  • 9 Referencias
  • 10 Enlaces externos

Daños en el ADN

Para obtener más información: Daños en el ADN (natural) y Daño del radical libre de ADN

Daños en el ADN, debido a factores ambientales y normal metabólico los procesos dentro de la célula, se produce a un ritmo de 10.000 a 1.000.000 lesiones moleculares por celular al día.[1] Mientras que esto constituye sólo el 0.000165% del aproximadamente 6 billones bases de genoma humano (pares de bases 3 billones), lesiones rupturas en los genes críticos (tales como genes supresores de tumores) pueden impedir la capacidad de una célula para realizar su función y aumentar considerablemente la probabilidad de tumor formación y contribuir a heterogeneidad del tumor.

La gran mayoría de ADN daño afecta el estructura primaria de la doble hélice; es decir, las bases mismas son modificadas químicamente. Estas modificaciones pueden perturbar a su vez regular estructura helicoidal de las moléculas introduciendo enlaces químicos no-nativas o aductos voluminosos que no encajan en la doble hélice del estándar. A diferencia de proteínas y ARNGeneralmente carece de ADN estructura terciaria y por lo tanto daño o alteración no se produce en ese nivel. El ADN es, sin embargo, superenrollado y enrollados alrededor de "embalaje" proteínas llamadas histonas (en eucariotas), y ambas Superestructuras son vulnerables a los efectos de daño en el ADN.

Fuentes de daño

Daños en el ADN pueden ser subdivididos en dos tipos principales:

  1. endógeno daños tales como ataques de especies reactivas de oxígeno producido a partir de subproductos metabólicos normales (mutación espontánea), especialmente el proceso de desaminación oxidativa
    1. también incluye errores de replicación
  2. daño exógeno causado por agentes externos tales como
    1. ULTRAVIOLETA [UV 200-400 nm] radiación del sol
    2. otras frecuencias de la radiación, incluyendo rayos x y rayos gamma
    3. hidrólisis o interrupción térmica
    4. ciertos planta toxinas
    5. humano mutágenos químicos, especialmente aromático compuestos que actúan como el ADN Agentes Intercalantes
    6. virus[5]

La replicación del ADN dañado antes de la división celular puede conducir a la incorporación de bases mal opuestas los dañados. Las células hijas que heredan estas bases mal tienen mutaciones de la cual la secuencia del ADN original es irrecuperable (excepto en el caso raro de un mutación de espalda, por ejemplo, a través conversión del gene).

Tipos de daño

Existen varios tipos de daño al ADN debido a procesos celulares endógenos:

  1. oxidación de bases [por ejemplo 8-oxo-7,8-dihydroguanine (8-oxoG)] y generación de la DNA del filamento interrupciones de especies reactivas de oxígeno,
  2. alquilación de bases (generalmente metilación), tales como formación de 7-metilguanina, 1-methyladenine, 6-O-metilguanina
  3. hidrólisis de bases, tales como desaminación, depurinacióny depyrimidination.
  4. "voluminosos aducto formación" (es decir, benzo [a] pireno diol epoxi-dG aducto, aristolactam-dA aducto)
  5. desajuste de bases, debido a errores en Replicación del ADN, en el cual la base de ADN mal se sutura en su lugar en una cadena de ADN recién conformada, o se omite una base de ADN insertado más o por error.
  6. Monoadduct causa daño por cambio en la sola base nitrogenada de ADN
  7. Daño Diadduct

Daños causados por agentes exógenos viene en muchas formas. Algunos ejemplos son:

  1. Luz UV-B causa reticulación entre adyacente citosina y timina bases creando dímeros de pirimidina. Esto se llama daño directo al ADN.
  2. Luz UV-A crea en su mayor parte de los radicales libres. El daño causado por los radicales libres se llama daño indirecto de ADN.
  3. Radiaciones ionizantes como el creado por decaimiento radiactivo o en rayos cósmicos causas se rompe en hebras de ADN. Bajo nivel de radiación ionizante puede inducir irreparables daños en el ADN (conduce a errores transcripcionales y replicational necesarios para la neoplasia o puede desencadenar interacciones virales) conduce al envejecimiento prematuro y cáncer.[6][7][8]
  4. Interrupción térmica a temperaturas elevadas aumenta la tasa de depurinación (pérdida de Purina bases de la espina dorsal de la DNA) y monocatenarias. Por ejemplo, depurinación hidrolítica es visto en el bacterias termófilas, que crecen en hot springs entre 40 y 80 ° C.[9][10] La tasa de depurinación (300 Purina residuos por genoma por generación) es demasiado alta en estas especies para ser reparado por la maquinaria de reparación normal, por lo tanto, la posibilidad de una adaptable respuesta no se puede descartar.
  5. Productos químicos industriales tales como cloruro de vinilo y peróxido de hidrógenoy productos químicos ambientales tales como hidrocarburos aromáticos policíclicos encontrado en el humo, hollín y alquitrán de crean una gran diversidad de ADN aductos-ethenobases, bases oxidadas, phosphotriesters alkylated y reticulación de ADN, sólo para nombrar unos pocos.

Daño Ultravioleta, alquilación/metilación, rayos x daño y daño oxidativo son ejemplos de daños inducidos. Daño espontáneo puede incluir la pérdida de un pie, desaminación, azúcar anillo de arrugas y a cambio tautomérica.[11]

Nuclear contra daños en el ADN mitocondrial

En las células humanas, y eucariotas las células en general, ADN se encuentra en dos ubicaciones celulares — dentro de la núcleo y en el interior del mitocondria. ADN nuclear (nDNA) existe como cromatina durante las etapas no replicativa de la ciclo celular y se condensa en estructuras agregadas conocidas como cromosomas durante división celular. En cualquier estado del ADN es altamente compactado y terminó alrededor del grano-como proteínas llamadas histonas. Cada vez que la célula necesita para expresar la información genética codificada en su nDNA la región cromosómica necesaria es extendida, se expresan genes situados en el mismo, y entonces la región se condensa a su conformación descanso. ADN mitocondrial (ADNmt) se encuentra dentro de las mitocondrias organelos, existe en varias copias y también está estrechamente asociado con un número de proteínas para formar un complejo conocido como el nucleoide. Mitocondrias dentro, especies reactivas de oxígeno (ROS), o radicales libres, subproductos de la producción constante de trifosfato de adenosina (ATP) mediante fosforilación oxidativa, crear un ambiente altamente oxidativo que se conoce al daño del mtDNA. Una enzima crucial en contrarrestar la toxicidad de estas especies es superóxido dismutasa, que está presente en ambas las mitocondrias y citoplasma de las células eucariotas.

Senescencia y apoptosis

Senescencia, un estado irreversible en el que la célula ya no se divide, es una respuesta protectora para el acortamiento de la extremos del cromosoma. Los telómeros son largas regiones de repetitivos los ADN los cromosomas del casquillo y sufren degradación parcial cada vez que una célula sufre división (véase Límite de Hayflick).[12] En contraste, quietud es un estado de latencia celular que no esté relacionado con algún daño del genoma (vea reversible ciclo celular). Senescencia de las células puede servir como una alternativa funcional a la apoptosis en los casos donde se requiere la presencia física de una célula por razones espaciales por el organismo,[13] que sirve como un mecanismo de "último recurso" para impedir que una célula con ADN dañado replicar inapropiadamente en la ausencia de crecimiento señalización celular. La división celular no regulada puede conducir a la formación de un tumor (véase cáncer), que es potencialmente letal para un organismo. Por lo tanto, la inducción de senescencia y apoptosis se considera parte de una estrategia de protección contra el cáncer.[14]

Mutación y daños en el ADN

Es importante distinguir entre el daño del ADN y mutación, los dos tipos principales de error en el ADN. Daños del ADN y mutación son fundamentalmente diferentes. Los daños son anormalidades físicas en el ADN, como roturas de simple y doble filamento, 8-hydroxydeoxyguanosine aductores de los residuos y los hidrocarburos aromáticos policíclicos. Daños de ADN pueden ser reconocidas por las enzimas y, por lo tanto, pueden ser correctamente reparados si información redundante, tales como la secuencia sin daños en el ADN complementario o en un cromosoma homólogo, está disponible para la copia. Si una célula conserva daños en el ADN, transcripción de un gen puede ser prevenido, y, así, traducción en una proteína también será bloqueado. También se puede bloquear la replicación o la célula puede morir.

En contraste con daños en el ADN, una mutación es un cambio en la secuencia de bases del ADN. Una mutación no puede ser reconocida por las enzimas una vez que el cambio de base está presente en ambas hebras de ADN y, por lo tanto, una mutación no puede ser reparada. A nivel celular, las mutaciones pueden causar alteraciones en la regulación y función de la proteína. Las mutaciones se replican cuando la célula se replica. En una población de células, las células mutantes se aumenten o disminuyan en frecuencia según los efectos de la mutación en la capacidad de la célula para sobrevivir y reproducirse. Aunque claramente diferente de los demás, daños del ADN y las mutaciones están relacionadas debido a daños de ADN a menudo producir errores de síntesis de ADN durante la replicación o reparación; Estos errores son una fuente importante de mutación.

Teniendo en cuenta estas propiedades del daño del ADN y mutación, puede verse que ADN daños son un problema especial en no se dividen o lentamente dividir celdas, donde daños rupturas tienden a acumularse con el tiempo. Por otro lado, rápidamente dividir celdas, rupturas daños de ADN que no matan la célula al bloqueo de la replicación tenderá a provocar mutación y así errores de replicación. La gran mayoría de las mutaciones que no son neutros en su efecto es perjudicial para la supervivencia de la célula. Así, en una población de células compuesto por un tejido con replicación de las células, las células mutantes tenderá a perderse. Sin embargo, las mutaciones infrecuentes que proporcionan una ventaja de supervivencia tienden a clonalmente ampliar a expensas de células vecinas en el tejido. Esta ventaja a la celda es desventajosa para todo el organismo, porque tales células mutantes pueden dar lugar a cáncer. Así, daños de ADN en la división con frecuencia las células, porque dan lugar a mutaciones, son una importante causa de cáncer. En contraste, ADN daños en infrecuentemente dividiendo las células probablemente son una causa importante del envejecimiento.[15]

Los mecanismos de reparación del ADN

Daño de la DNA single-strand y doble cadena

Las células no pueden funcionar si el daño de la DNA corrompe la integridad y la accesibilidad de la información esencial en la genoma (pero las células siguen siendo funcionales superficialmente cuando son llamados genes "no esenciales" falta o está dañado). Dependiendo del tipo de daño infligido a la estructura helicoidal doble de la DNA, una variedad de estrategias de reparación han evolucionado para recuperar la información perdida. Si es posible, las células utilizan el filamento complementario sin modificar el ADN o la hermana cromátidas hermanas como una plantilla para recuperar la información original. Sin acceso a una plantilla, las células utilizan un mecanismo de recuperación de errores conocido como síntesis de translesion como un último recurso.

Los daños al ADN alteran la configuración espacial de la hélice, y dichas modificaciones pueden ser detectados por la célula. Una vez que el daño se localiza, moléculas específicas de reparación de ADN se unen en o cerca del sitio del daño, induciendo a otras moléculas que se unen y forman un complejo que permite la reparación que llevará a cabo.

Revocación directa

Las células son conocidas para eliminar tres tipos de daño a su ADN invirtiéndola químicamente. Estos mecanismos no requieren una plantilla, puesto que los tipos de daño que contrarrestar pueden ocurrir en una sola de las cuatro bases. Dichos directos de mecanismos de reversión son específicos para el tipo de daños incurridos y no implican rotura de la columna vertebral de enlaces fosfodiéster. La formación de dímeros de pirimidina Tras irradiación con resultados de luz UV en un enlace covalente anormal entre pirimidina adyacente bases. El photoreactivation proceso revierte directamente este daño por la acción de la enzima Photolyase, cuya activación depende obligatoriamente energía absorbida de luz azul/UV (300-500 nm longitud de onda) para promover la catálisis.[16] Otro tipo de daño, la metilación de las bases guanina, se invierte directamente por la proteína metil guanina metil transferasa (MGMT), el equivalente bacteriano de los cuales se llama OGT. Esto es un proceso caro porque cada molécula MGMT puede usarse una sola vez; es decir, la reacción es estequiométricas en lugar de catalítica.[17] Una respuesta generalizada a metilación agentes en bacterias es conocida como el respuesta adaptativa y confiere un nivel de resistencia a los agentes sobre la exposición sostenida alquilantes por upregulation de las enzimas reparadoras de alquilación.[18] El tercer tipo de daño en el ADN invertido por las células es cierta la metilación de las bases citosina y adenina.

Single-strand daños

Estructura de la enzima de reparación de la base-supresión uracilo ADN glicosilasa. El residuo de uracilo se muestra en amarillo.

Cuando sólo uno de los dos cabos de una doble hélice tiene un defecto, el otro filamento puede utilizarse como una plantilla para guiar la corrección de la hebra dañada. Con el fin de reparar el daño a uno de las pares dos moléculas de ADN, existen una serie de reparación de la supresión mecanismos que quite el nucleótido dañado y reemplazarlo con un flamante nucleótido complementario a que encuentran en la cadena de ADN intacta.[17]

  1. Reparación de la supresión de la base (BER), que repara el daño a una sola base causada por oxidación, alquilación, hidrólisis o desaminación. Se elimina la base dañada por un ADN glicosilasa. El "Diente faltante" es reconocido por una enzima llamada Endonucleasa AP, que cortes el Enlace fosfodiéster. La parte que falta es entonces resintetizada por un ADN polimerasay un ADN ligasa realiza el paso final de nick de sellado.
  2. Reparación de la supresión del nucleótido (NER), que reconoce voluminosas, hélice distorsionan las lesiones tales como dímeros de pirimidina y photoproducts 6,4. Una forma especializada de NER conocido como reparación transcripción-juntada despliega las enzimas NER a los genes que están siendo activamente transcrito.
  3. Mismatch repair (MMR), que corrige los errores de Replicación del ADN y recombinación que resulten en nucleótidos mispaired (pero sin daños).

Roturas de doble cadena

Roturas de doble cadena, en el cual ambos filamentos en la doble hélice están cortados, son particularmente peligrosas para la célula porque pueden conducir a los cambios del genoma. Existen tres mecanismos para reparación de roturas de doble cadena (distritales): unirse a final no homóloga (NHEJ), unirse a microhomology mediada por fin (MMEJ), y recombinación homóloga.[17] PVN Acharya señaló que double-strand breaks y un "eslabón uniendo las dos líneas en el mismo punto es irreparable porque ni filamento entonces puede servir como una plantilla para su reparación. La célula morirá en la próxima mitosis o en algunos casos raros, mutar."[2][3]

ADN ligasa, que se muestra arriba reparar daño cromosómico, es una enzima que une nucleótidos rotos catalizando la formación de un internucleotide Ester un vínculo entre la columna vertebral de fosfato y los nucleótidos de desoxirribosa.

En NHEJ, ADN ligasa IV, un organismo especializado ADN ligasa forma un complejo con el cofactor XRCC4, directamente, se une a los dos extremos.[19] Para guiar la reparación precisa, NHEJ se basa en secuencias homólogas cortas llamadas microhomologies presentes en las colas monocatenario de los extremos de ADN que se ensamblarán. Si estas proyecciones son compatibles, la reparación es generalmente precisa.[20][21][22][23] NHEJ también puede introducir mutaciones durante la reparación. Pérdida de nucleótidos dañados en el sitio de descanso puede conducir a las eliminaciones, y formar parte de nonmatching termini forma translocaciones. NHEJ es especialmente importante antes de que la célula ha replicado su ADN, ya que no hay ninguna plantilla disponible para reparación por recombinación homóloga. Hay caminos "backup" NHEJ en mayor eucariotas.[24] Además de su papel como cuidador de un genoma, es necesario para unirse a roturas de doble cadena horquilla-capped inducidas durante NHEJ Recombinación V (D) J, el proceso que genera la diversidad en B-cell y Receptores de célula T En vertebrados sistema inmune.[25]

Recombinación homóloga requiere la presencia de una secuencia idéntica o casi idéntica para ser utilizado como una plantilla para la reparación de la rotura. La maquinaria enzimática responsable de este proceso de reparación es casi idéntica al responsable de la maquinaria cruce cromosómica durante la meiosis. Esta vía permite un cromosoma dañado ser reparado utilizando una hermana cromátidas hermanas (disponible en G2 después de la replicación del ADN) o un cromosoma homólogo como una plantilla. Distritales causadas por la maquinaria de replicación intentar sintetizar a través de una sola rotura o lesión rupturas causa colapso de la horquilla de replicación y normalmente se reparan por recombinación.

Topoisomerasas introducir ambos y doble-monocatenarias en el curso del cambio de estado de la DNA de superenrollamiento, que es especialmente común en regiones cercanas a una horquilla de replicación abierto. Estas pausas no se consideran daños en el ADN porque son un intermediario natural en el mecanismo bioquímico de la topoisomerasa y se reparan inmediatamente por las enzimas que las crearon.

Un equipo de investigadores franceses bombardeada Deinococcus radiodurans para estudiar el mecanismo de rotura de doble cadena de reparación del ADN en ese organismo. Al menos dos copias del genoma, con roturas del ADN al azar, pueden formar fragmentos de ADN a través de recocido. Fragmentos parcialmente superpuestas se utilizan para la síntesis de homólogo regiones a través de una mudanza D-loop puede continuar la extensión hasta que encuentren los filamentos complementarios socio. En el paso final es crossover por medio de RecA-dependientes recombinación homóloga.[26]

Síntesis de Translesion

Síntesis de Translesion (TLS) es un proceso de tolerancia de daño de ADN que permite la Replicación del ADN maquinaria para replicar tales como las lesiones del ADN dímeros de timina o Sitios de AP.[27] Se trata de cambiar regular DNA polimerasas a polimerasas translesion especializado (es decir, ADN polimerasa IV o V, de la familia Y de la polimerasa), a menudo con grandes sitios activos que pueden facilitar la inserción de bases opuestas daños de nucleótidos. La conmutación de la polimerasa se piensa para ser mediado por, entre otros factores, la modificación poste-de translación de la replicación procesividad factor PCNA. Polimerasas de la síntesis de Translesion a menudo tienen baja fidelidad (alta propensión a insertar las bases mal) en plantillas indemnes en relación con polimerasas regulares. Sin embargo, muchos son extremadamente eficientes en insertar bases correctas frente a determinados tipos de daños. Por ejemplo, Pol η media puente libre de errores de las lesiones inducidas por Irradiación UV, mientras que Pol ι presenta mutaciones en estos sitios. Pol η es conocido para añadir el primer adenina a través de la T ^ T photodimer usando Watson-Crick base que se aparea y el segundo adenina se añadirán en su conformación syn usando Hoogsteen base que se aparea. Desde una perspectiva celular, arriesgando la introducción de mutaciones de punto durante translesion síntesis puede ser preferible recurrir a mecanismos más drásticos de la reparación del ADN, que puede causar graves aberraciones cromosómicas o muerte celular. En definitiva, el proceso implica especializados polimerasas evitando o reparación de las lesiones en las localizaciones de la replicación del ADN estancada. Por ejemplo eta ADN polimerasa puede saltarse lesiones complejas de ADN como guanina-timina intra-filamento reticulación, G [8,5-Me] T, aunque puede provocar mutaciones específicas y semi dirigidas.[28] Paromita Raychaudhury y Ashis Basu[29] estudiado la toxicidad y mutagénesis de la misma lesión en e. coli al replicar un G [8,5-Me] plásmido T-modificado en Escherichia coli con específico ADN polimerasa nocauts. Viabilidad fue muy baja en una cepa carente pol II, pol IV y V, pol las tres SOS-inducible DNA polimerasas, indicando que translesion síntesis se lleva a cabo principalmente por las DNA polimerasas especializadas. Se proporciona una plataforma de derivación estas polimerasas por Antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA). En circunstancias normales, PCNA obligado a polimerasas replica el ADN. En un sitio de lesiónPCNA ubiquitinated, o modificado, por la RAD6 /RAD18 proteínas proporcionar una plataforma para las polimerasas especializadas eludir la lesión y reanude la replicación del ADN.[30][31] Después de la síntesis de translesion, la extensión es necesaria. Esta extensión puede llevarse a cabo por una polimerasa replicativa si el TLS está libre de errores, como en el caso de Pol η, aún si TLS provoca un desajuste, una polimerasa especializada es necesario ampliarlo; Pol ζ. Pol ζ es el único que puede ampliar los desajustes terminales, mientras que no pueden más polimerasas procesual. Así que cuando se encuentra una lesión, la horquilla de replicación se estancará, PCNA cambiará de una polimerasa procesual a una polimerasa TLS como Pol ι para fijar la lesión, luego PCNA puede cambiar a Pol ζ para extender la discrepancia y último PCNA cambiará a la polimerasa procesual para continuar la replicación.

Respuesta global a los daños en el ADN

Células expuestas a radiaciones ionizantes, luz ultravioleta o los productos químicos son propensos a adquirir varios sitios de voluminosos ADN lesiones y roturas de doble cadena. Por otra parte, ADN dañando los agentes puede dañar otros biomoléculas tales como proteínas, hidratos de carbono, lípidos, y ARN. La acumulación de daños, en concreto, doble cadena se rompe o aductos demorando la horquillas de replicación, se encuentran entre señales de estímulo conocido para una respuesta global a daños en el ADN.[32] La respuesta mundial al daño es un acto dirigido hacia la preservación de las células y provoca múltiples vías de reparación macromolecular, derivación de lesión, la tolerancia, o apoptosis. Las características comunes de respuesta global son inducción de múltiples genes, ciclo celular detención y la inhibición de división celular.

Puntos de daño de ADN

Después de daño en el ADN, ciclo celular puntos de control se activan. Activación del control hace una pausa en el ciclo celular y da tiempo al celular para reparar el daño antes de continuar a dividir. Puntos de daño de ADN ocurren en la G1/S y G2/M límites. Un intra-S Existe también el puesto de control. Activación del control es controlada por dos maestro quinasas, ATM y ATR. ATM responde a roturas de doble cadena de DNA y alteraciones en la estructura de la cromatina,[33] mientras que ATR responde principalmente al estancado horquillas de replicación. Estas kinasas fosforilan objetivos aguas abajo en un transducción de señales cascada, llevando eventualmente a la detención del ciclo celular. Una clase de proteínas de mediador de control incluyendo BRCA1, MDC1, y 53BP1 también ha sido identificado.[34] Estas proteínas parecen ser necesarios para la transmisión de la señal de activación de control a proteínas aguas abajo.

Es un importante objetivo aguas abajo de la ATM y ATR p53, como se requiere para inducir apoptosis después de daño de la DNA.[35] El inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina p21 es inducida por los mecanismos tanto dependiente de p53 y p53-independiente y puede detener el ciclo celular en los puestos de control G1/S y G2/M desactivando Ciclina/quinasa dependiente de ciclina complejos.[36]

La respuesta SOS procariota

El Respuesta SOS los cambios en expresión génica en Escherichia coli y otras bacterias en respuesta a extensos daños en el ADN. El procariotas Sistema SOS está regulado por dos proteínas clave: LexA y RecA. El LexA homodímero es un transcripcional represor se une a operador secuencias comúnmente como cajas de SOS. En Escherichia coli es sabido que LexA regula la transcripción de aproximadamente 48 genes incluyendo los genes lexA y recA.[37] La respuesta SOS es conocida por ser generalizado en el dominio de las bacterias, pero es mayormente ausente en algunos filos bacterianos, como la Espiroquetas.[38] Las señales celulares más comunes activando la respuesta SOS son regiones de ADN monocatenario (ssDNA), derivados de estancado horquillas de replicación o roturas de doble cadena, que son procesadas por DNA helicase para separar las dos hebras de ADN.[32] En la etapa de iniciación, proteína RecA se une a ssDNA en un Hidrólisis de ATP reacción conducida creando filamentos RecA – ssDNA. Filamentos de RecA – ssDNA activan auto LexAproteasa actividad, que en última instancia conduce a la hendidura del dimero de LexA y consiguiente degradación de LexA. La pérdida de represor LexA induce la transcripción de los genes de SOS y permite obtener más señal de inducción, inhibición de la división celular y un aumento en los niveles de proteínas responsable del tratamiento de daños.

En Escherichia coliCajas SOS son 20-nucleótido largas secuencias cerca de promotores con palindrómico estructura y un alto grado de conservación de la secuencia. En otras clases y phyla, la secuencia de las cajas SOS varía considerablemente, con diversa longitud y composición, pero siempre altamente se conserva y uno de las más fuertes señales cortas en el genoma.[38] El contenido de las cajas SOS alta información permite a diferentes promotores atascamiento diferencial de LexA y permite la sincronización de la respuesta SOS. Los genes de reparación de lesión son inducidos al principio de la respuesta SOS. Las polimerasas translesion propensos a errores, por ejemplo, UmuCD 2 (también llamada ADN polimerasa V), son inducidas más adelante como un último recurso.[39] Una vez que el daño en el ADN es reparado o evitado usando polimerasas o a través de recombinación, se disminuye la cantidad de ADN monocatenario en células, reducir las cantidades de RecA filamentos disminuye actividad escote de LexA homodímero, que luego se une a las cajas de SOS cerca de promotores y restaura la expresión del gen normal.

Eucariotas transcripcionales respuestas a daños en el ADN

Eucariotas las células expuestas al ADN dañando agentes también activan las rutas defensivas importantes mediante la inducción de múltiples proteínas implicadas en la reparación del ADN, control del ciclo celular control, el tráfico de proteínas y degradación. Tal respuesta amplia transcripcional del genoma es muy compleja y fuertemente regulado, permitiendo así que la respuesta global coordinada dañar. Exposición de levadura Saccharomyces cerevisiae ADN dañando resultados agentes en superposición pero distintos perfiles transcripcionales. Semejanzas del medio ambiente respuesta a shock indica que existe una vía de respuesta de estrés global en el nivel de activación transcripcional. En contraste, los tipos diferentes de células humanas responden a dañar diferentemente que indica la ausencia de una respuesta global común. La explicación más probable para esta diferencia entre la levadura y células humanas puede estar en el heterogeneidad de mamíferos células. En un animal diferentes tipos de células se distribuyen entre los diversos órganos que se han desarrollado distintas sensibilidades a daños en el ADN.[40]

En general la respuesta mundial al daño de la DNA implica expresión de varios genes responsables de reparación de postreplication, la recombinación homóloga, la reparación de la supresión del nucleótido, Control de daños de ADN, global activación transcripcional, genes que controlan el decaimiento del mRNA y muchos otros. Una gran cantidad de daño a una célula lo deja con una importante decisión: experimentan apoptosis y morir o sobrevivir a costa de vivir con un genoma modificado. Un aumento en la tolerancia al daño puede conducir a una mayor tasa de supervivencia que permitirá una mayor acumulación de mutaciones. Levadura Rev1 y η polimerasa humana son miembros de [translesion familiar Y ADN polimerasas presente durante la respuesta mundial al daño de la DNA y son responsables de mutagénesis mejorada durante una respuesta global a daño de la DNA en eucariotas.[32]

El envejecimiento y la reparación del ADN

Efectos patológicos de la reparación del ADN pobre

Tarifa de reparación del ADN es un determinante importante de la patología celular

Los animales de experimentación con deficiencias genéticas en la reparación del ADN demuestran a menudo vida disminuida y la incidencia creciente del cáncer.[15] Por ejemplo, obtener ratones deficientes en la vía NHEJ dominante y en los mecanismos de mantenimiento telomérico linfoma y las infecciones más a menudo y, en consecuencia, tienen esperanzas de vida más cortos que los ratones de tipo salvaje.[41] De manera similar, ratones deficientes en una proteína clave transcripción y reparación que se desenrolla hélices de ADN tienen aparición precoz de enfermedades relacionadas con el envejecimiento y consecuente acortamiento de la vida útil.[42] Sin embargo, no todas las deficiencia de reparación de ADN crea exactamente los efectos predichos; ratones deficientes en la vía NER exhibida acortaron vida útil sin proporcionalmente mayores tasas de mutación.[43]

Si la tasa de daño en el ADN excede la capacidad de la célula para repararlo, la acumulación de errores puede abrumar a la célula y resultar en senescencia precoz, apoptosis o cáncer. Enfermedades hereditarias asociadas con defectuosa resultado funcional de reparación del ADN en envejecimiento prematuro,[15] aumento de la sensibilidad a agentes carcinógenos y el riesgo de cáncer correspondientemente mayor (véase por debajo de). Por otro lado, los organismos con mayor ADN reparacion sistemas, tales como Deinococcus radiodurans, el organismo conocido más resistente a las radiaciones, exhibición notable resistencia a los efectos inductores de rotura de doble cadena de radiactividad, probablemente debido al aumento de la eficiencia de reparación del ADN y especialmente NHEJ.[44]

Restricción calórica y longevidad

Mayoría de los genes que influyen en vida afecta la tasa de daño en el ADN

Un número de genes individuales ha sido identificado como influir en las variaciones de vida dentro de una población de organismos. Los efectos de estos genes es fuertemente dependiente de medio ambiente, en particular, en la dieta del organismo. Restricción calórica resultados reproducible en vida útil extendida en una variedad de organismos, probables vía detección de nutrientes las vías y disminuido tasa metabólica. Los mecanismos moleculares por que esa restricción resultados en vida útil alargada aún son confusa (véase[45] para una discusión); Sin embargo, el comportamiento de muchos genes conocidos por estar involucrados en la reparación del ADN se altera en condiciones de restricción calórica.

Por ejemplo, aumentando el dosificación del gene del gene del señor-2, que regula el empaquetado de ADN en el gusano nematodo Caenorhabditis elegans, puede extender significativamente la vida útil.[46] El homólogo del mamífero del señor-2 se sabe para inducir descendente DNA reparación los factores implicados en NHEJ, una actividad que es promovida especialmente en condiciones de restricción calórica.[47] La restricción calórica ha estado estrechamente vinculada a la tasa de reparación de la supresión de la base en el ADN nuclear de los roedores,[48] Aunque tienen efectos similares no han observado en el ADN mitocondrial.[49]

Es interesante notar que la C. elegans EDAD-1, un efector aguas arriba de las vías de reparación del ADN, gen confiere considerablemente prolongada vida útil bajo condiciones de alimentación gratuita pero conduce a una disminución de la aptitud reproductiva en condiciones de restricción calórica.[50] Esta observación apoya la Pleiotropía teoría de la orígenes biológicos del envejecimiento, lo que sugiere que los genes que confieren una ventaja de supervivencia grande temprano en la vida serán seleccionados para incluso si llevan una desventaja correspondiente tarde en la vida.

Medicina y modulación de reparación de ADN

Trastornos hereditarios de reparación de ADN

Defectos en el mecanismo NER son responsables de varios trastornos genéticos, incluyendo:

  • Xerodermia pigmentosa:: hipersensibilidad a la luz del sol/UV, resultando en la incidencia de cáncer de piel creciente y el envejecimiento prematuro
  • Síndrome de Cockayne:: hipersensibilidad a los rayos UV y agentes químicos
  • Trichothiodystrophy:: piel sensible, cabello quebradizo y uñas

El retraso mental suele acompañar a los últimos dos desordenes, sugiriendo la mayor vulnerabilidad de las neuronas del desarrollo.

Otros trastornos de reparación del ADN incluyen:

  • Síndrome de Werner:: el envejecimiento prematuro y crecimiento retardado
  • Síndrome de Bloom:: hipersensibilidad de la luz del sol, alta incidencia de tumores malignos (especialmente leucemias).
  • Ataxia-telangiectasia:: sensibilidad a la radiación ionizante y algunos agentes químicos

Todas las enfermedades anteriores a menudo son llamados "segmentarias progerias" ("enfermedades del envejecimiento acelerado") porque sus víctimas aparecen mayores y sufren de enfermedades relacionadas con el envejecimiento a una edad anormalmente temprana, mientras que no manifiestan todos los síntomas de la vieja edad.

Otras enfermedades asociadas con la función de reparación de ADN reducida incluyen Anemia de Fanconi, hereditario cáncer de mama y hereditaria cáncer de colon.

El cáncer y la reparación del ADN

Debido a las limitaciones inherentes en los mecanismos de reparación del ADN, si los seres humanos vivieron mucho tiempo, que todo eventualmente desarrollan cáncer.[51][52] Hay por lo menos 34 Heredó humano DNA reparación de mutaciones genéticas que aumentan el riesgo de cáncer. Muchas de estas mutaciones causan la reparación del ADN a ser menos eficaz de lo normal. En particular, Cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC) está fuertemente asociada con mutaciones específicas en la vía de reparación de ADN desajuste. BRCA1 y BRCA2dos famosos genes cuyas mutaciones confieren un enorme aumento del riesgo de cáncer de mama en los portadores, son que ambas asociadas con un gran número de vías de reparación del ADN, especialmente NHEJ y recombinación homóloga.

Procedimientos de la terapia del cáncer tales como quimioterapia y radioterapia el trabajo de forma aplastante la capacidad de la célula para reparar daños en el ADN, resultando en la muerte celular. Las células que son rápidamente dividiendo la mayoría — más típicamente las células cancerosas — preferencial son afectados. El efecto secundario es otros no-canceroso pero rápidamente dividir células como las células progenitoras en el intestino, piel y sistema hematopoyético están también afectados. Tratamientos contra el cáncer modernos intentan localizar el daño del ADN a las células y los tejidos sólo asociados al cáncer, ya sea por medios físicos (concentrando al agente terapéutico en la región del tumor) o por medios bioquímicos (explotando una característica exclusiva de las células cancerosas en el cuerpo).

ADN epigenético reparar los defectos en el cáncer

Clásicamente, el cáncer ha sido visto como un conjunto de enfermedades que son conducidos por el progresivas anormalidades genéticas que incluyen mutaciones en oncogenes y genes supresores tumorales la aberraciones cromosómicas. Sin embargo, se ha hecho evidente que el cáncer también está impulsado por alteraciones epigenéticas.[53]

Las alteraciones epigenéticas se refieren a modificaciones funcionalmente relevantes del genoma que no impliquen un cambio en la secuencia de nucleótidos. Ejemplos de dichas modificaciones son los cambios en Metilación del ADN (hipermetilación e hipometilación) y modificación de las histonas,[54] cambios en la arquitectura cromosómica (causados por inadecuado expresión de las proteínas tales como HMGA2 o HMGA1)[55] y los cambios causados por microRNAs. Cada una de estas alteraciones epigenéticas sirve para regular la expresión génica sin alterar el subyacente Secuencia de la DNA. Estos cambios siguen siendo generalmente a través de divisiones de célula, durará varias generaciones de celulares y puede ser considerada epimutations (equivalente a las mutaciones).

Mientras que gran cantidad de alteraciones epigenéticas se encuentra en los cánceres, las alteraciones epigenéticas en ADN reparacion genes, causando una expresión reducida de las proteínas de reparación de ADN, parecen ser particularmente importantes. Dichas modificaciones se piensan para ocurrir temprano en la progresión del cáncer y para ser una causa probable de la genética inestabilidad característica de los cánceres.[56][57][58][59]

Expresión reducida de ADN reparación reparación del ADN de la causas de genes deficiente. Cuando la reparación del ADN es deficiente ADN daños permanecen en las células por encima de nivel habitual y estos daños exceso causan mayores frecuencias de mutación o epimutation. Las tasas de mutación aumentan sustancialmente en las células defectuosas en Reparación del ADN desajuste[60][61] o en homologous recombinational reparación (HRR).[62] Aneuploidía y los cambios cromosómicos también aumento en células defectuosas HRR.[63]

Mayores niveles de daños en el ADN no sólo causan mayor mutación, sino también causan aumento epimutation. Durante la reparación de roturas de doble hebra de DNA, o reparación de otros daños del ADN, sitios despejados incompleto de reparación pueden causar silenciamiento génico epigenético.[64][65]

Deficiente expresión de proteínas de reparación de ADN debido a una mutación heredada puede causar mayor riesgo de cáncer. Individuos con una deficiencia heredada en cualquiera de los genes de reparación de ADN 34 (ver artículo Trastorno de deficiencias en la reparación de ADN) tienen un mayor riesgo de cáncer, con algunos defectos que causan hasta una oportunidad de vida 100% del cáncer (por ejemplo, las mutaciones de p53).[66] Sin embargo, tales mutaciones de línea germinal (que causan síndromes de cáncer altamente penetrantes) son la causa de sólo 1 por ciento de los cánceres.[67]

Frecuencias de epimutations en el ADN los genes de reparación

Un gráfico de agentes dañinos del ADN comunes, las lesiones provocan en el ADN, las vías de reparación utilizadas para reparar estas lesiones, muchos de los genes en esas vías, indicación de que los genes son regulados epigenéticamente y cuáles de esos genes regulados epigenéticamente se encuentran con expresión reducida en varios tipos de cáncer.

Las deficiencias en las enzimas de reparación del ADN en ocasiones son causadas por una mutación somática que recién se presenta en un gen de reparación del ADN, pero mucho más frecuentemente son causadas por alteraciones epigenéticas que reducen o silenciar la expresión de los genes de reparación de ADN. Por ejemplo, cuando se examinaron los cánceres colorrectales 113 en secuencia, sólo cuatro tuvieron un mutación sin sentido en el gen de reparación del ADN MGMT, mientras que la mayoría había reducido la expresión MGMT debido a la metilación de la región del promotor MGMT (una alteración epigenética).[68] Cinco diferentes estudios encontraron que entre 40% y 90% de los cánceres colorrectales han reducido la expresión MGMT debido a la metilación de la región del promotor MGMT.[69][70][71][72][73]

Asimismo, fuera de 119 casos de desajuste reparaciones deficientes de los cánceres colorrectales que carecían de ADN reparacion gene PMS2 expresión, PMS2 era deficiente en 6 debido a las mutaciones en el gene PMS2, mientras que en 103 casos PMS2 expresión era deficiente porque su maridaje socio MLH1 fue reprimida por metilación del promotor (proteína PMS2 es inestable en la ausencia de MLH1).[74] En los otros 10 casos, pérdida de expresión PMS2 era probablemente debido a la epigenética sobreexpresión de la microRNA, miR-155, que abajo-regula MLH1.[75]

En otros ejemplos [tabulados en el artículo Epigenética (ver sección "ADN" reparar epigenética en cáncer)], se encontraron defectos epigenéticos en frecuencias de entre 13% y 100% para los genes de reparación del ADN BRCA1, WRN, FANCB, FANCF, MGMT, MLH1, MSH2, MSH4, ERCC1, XPF, NEIL1 y ATM. Estos defectos epigenéticos se produjeron en varios tipos de cáncer (mama, ovario, colon y cabeza y cuello). Dos o tres deficiencias en la expresión de ERCC1, XPF o PMS2 ocurren simultáneamente en la mayoría de los cánceres de colon 49 evaluados por Facista et al.[76]

El cuadro en esta sección muestra a algunos agentes dañinos frecuentes de ADN, ejemplos de las lesiones del ADN que causan, y las vías que lidiar con estos daños del ADN. Por lo menos 169 enzimas son que cualquiera directamente empleadas en la reparación del ADN o la reparación del ADN influencia los procesos.[77] De éstos, 83 son empleados directamente en los 5 tipos de procesos de reparación del ADN ilustrados en la tabla. Los genes más bien estudiados centrales a estos procesos también se muestran en la tabla de la reparación. Según lo indicado por los genes de reparación del ADN que se muestra en rojo, muchos de los genes en estos caminos son regulados por mecanismos epigenéticos la reparación y estos son con frecuencia reducida o silencioso en varios tipos de cáncer (marcados con un asterisco). Artículos de revisión dos,[59][78] y dos artículos amplia encuesta experimental[79][80] la mayoría de estas deficiencias de reparación de ADN epigenéticas del documento.

Parece que las alteraciones epigenéticas en los genes de reparación de ADN son fundamentales para el carcinogénesis.

Evolución y reparación del ADN

Los procesos básicos de la reparación del ADN son altamente conservado entre ambos procariotas y eucariotas e incluso entre Bacteriófago (virus infectan bacterias); Sin embargo, organismos más complejos con genomas más complejos tienen proporcionalmente más complejos mecanismos de reparación.[81] La capacidad de un gran número de proteínas motivos estructurales para catalizar reacciones químicas pertinentes ha jugado un papel importante en la elaboración de mecanismos de reparación durante la evolución. Para una revisión muy detallada de las hipótesis relativas a la evolución de la reparación del ADN, vea.[82]

El registro fósil indica que la vida unicelular comenzaron a proliferar en el planeta en algún momento durante el Precámbrico período, aunque exactamente cuándo la vida reconocible moderna surgió por primera vez es confuso. Ácidos nucleicos se convirtió en la planta del pie y medio universal de codificación información genética, ADN que requieren reparación mecanismos que en su forma básica han sido heredados por todas las formas de vida existentes de su antepasado común. La aparición de una atmósfera rica en oxígeno de la tierra (conocido como el "catástrofe del oxígeno") debido a fotosintética los organismos, así como la presencia de potencialmente perjudiciales radicales libres en la célula debido a fosforilación oxidativa, requería la evolución de los mecanismos de reparación de ADN que actúan específicamente para contrarrestar los tipos de daño inducido por estrés oxidativo.

Tasa de cambio evolutivo

En algunas ocasiones, daños en el ADN no es reparado, o reparados por un mecanismo propensos a errores que resulta en un cambio de la secuencia original. Cuando esto ocurre, mutaciones puede propagarse en los genomas de la progenie de la célula. Debe ocurrir tal acontecimiento en un línea germinal célula que eventualmente producirá un gameto, la mutación tiene el potencial para transmitirse a la descendencia del organismo. La tasa de evolución en una especie en particular (o en un gen particular) es una función de la tasa de mutación. Como consecuencia, la velocidad y exactitud de mecanismos de reparación de ADN tienen una influencia sobre el proceso de cambio evolutivo.[83]

Véase también

Portal icon Portal de biología molecular y celular
  • Enfermedad de envejecimiento acelerado
  • Envejecimiento ADN
  • Ciclo celular
  • Daños en el ADN (natural)
  • Teoría de daño de ADN del envejecimiento
  • Replicación del ADN
  • Daño directo al ADN
  • Terapia génica
  • Genética mitocondrial humana
  • Daño indirecto de ADN
  • Extensión de la vida
  • Progeria
  • Senescencia
  • SiDNA
  • La revista científica Reparación del ADN bajo Investigación de la mutación

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  • FANCJ
  • FANCN
Vea también: Trastorno de deficiencias en la reparación de ADN B bsyn:: ADN ()REPL, CYCL, reco, Repr)· tscr (hecho de, TCRG, Nucl, RNAT, REPT, PTTs)· tltn (Risu, PTTL, nexn)· dnab, rnab/runp· estructura)DOMN, 1°, 2°, 3°, 4°)
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