Construcción de la función de separador de lípidos
Construye la función de separador de lípidos (FSL construcciones) son amphiphatic, agua dispersables biosurface Ingenieria construcciones que pueden utilizarse para diseñar la superficie de células de, virus y organismos, o modificar las soluciones y las superficies no-biológica con bioactivos.[1][2] FSL construcciones espontáneamente y estable se incorporan en las membranas celulares. FSL se construye con todas estas dichas características también son conocidos como KODE ™ construye.[1] El proceso de modificación de superficies con FSL construcciones se conoce como "koding" y el resultante "koded" células de,[1] virus y liposomas se conocen respectivamente como kodecytes,[1][3] kodevirions[1][4] y kodesomes.
Contenido
- 1 Descripción de la tecnología
- 2 Diseño flexible
- 2.1 Grupos funcionales
- 2.2 Espaciadores
- 2.3 Lípidos
- 3 Optimizar la presentación de grupo funcional (F)
- 4 Mecanismos de interacción
- 4.1 Construcción de Amphiphilic FSL
- 4.2 Modificación de la membrana lipídica
- 4.3 Interacción superficial No-biológicos
- 5 Características de la tecnología
- 5.1 Soluciones y las superficies de las membranas Koded
- 6 Metodología para el uso FSL (koding)
- 7 Aplicaciones
- 7.1 Kodecytes
- 7.2 Kodevirions
- 7.3 Kodesomes
- 7,4 Koded soluciones
- 7.5 Koded superficies
- 8 Véase también
- 9 Enlaces externos
- 10 Referencias
Descripción de la tecnología
Todos superficies vivas están decoradas con una gama diversa de moléculas complejas, que son moduladores claves de comunicaciones químicas y otras funciones tales como protección, adherencia, infectividad., apoptosis, etc.. Pueden ser construcciones funcional-separador-lípidos (FSL) sintetizada imitan los componentes bioactivos presentes en las superficies biológicas, y luego volver a presentarlos de forma inédita.[1][2]
La arquitectura de un constructo FSL es análoga a un plantas con flores en que tienen tres elementos estructurales, con cada componente tiene un propósito separado.[1][2] En los ejemplos mostrados en las figuras un girasol se ha utilizado para la analogía. Sin embargo, se debe apreciar que esto es sólo una representación y la verdadera similitud estructural es variada significativamente entre flores y construcciones FSL (fig 2). El grupo funcional de un FSL es equivalente a un cabeza de la flor, en la extremidad y llevar los componentes funcionales. El espaciador de la FSL es equivalente a la tallo de la flor y las hojas en el tallo son representativos de sustituciones que pueden ser diseñadas en la composición química del espaciador. El lípido de la FSL ancla a las membranas del lípido y da el constructo FSL su amphiphatic naturaleza que puede causar que uno mismo-montar. Porque la cola de lípidos puede actuar directamente como un ancla es análoga a la raíz sistema de una planta.
Diseño flexible
El grupo funcional, el espaciador y los componentes de la cola de lípidos del constructo FSL pueden cada ser individualmente diseñados resultando en FSL construcciones con funciones biológicas específicas.[2] El grupo funcional principal es generalmente el componente bioactivo de la construcción y los diferentes espaciadores y lípidos influencian y efectúan de su presentación, orientación y localización sobre una superficie. Crítico a la definición de un constructo FSL es el requisito para ser dispersables en el agua y de forma espontánea y estable incorporan en las membranas celulares. Otros lípidos bioconjugates que incluyen componentes similares a FSLs pero no tienen estas características no son llamados como construye la función de separador de lípidos.[2]
Grupos funcionales
Una gran variedad de grupos funcionales se han hecho ya en FSL construye. Estos incluyen:
- Hidratos de carbono – que van desde monosacáridos Para polisacáridos y grupo sanguíneo antígenos,[1][2][5][6][7][8][9][10][11] ácido hialurónico oligómeros y ácido siálico residuos[2]
- Péptido de la proteína – que van desde la simple los aminoácidos[7][12][13][14] Para proteínas tan grande como anticuerpos[1]
- Etiquetas – incluyendo fluoróforos,[1][2][4][8][9][15] radioisótopos de,[1][4] biotina,[1][2][8][9] etc.
- Otros – química fracciones tales como maleimida,[14][16] Haga clic en residuos, PEG, cargado de compuestos
Nota 1: Multimérica – la presentación de los residuos de F puede ser como Multímeros con controlar el espaciado y ser variable.
Nota 2: Masa-la masa que puede ser anclada por un FSL construcciones pueden ir desde 200 a > 1 x 106 Da
Espaciadores
El separador es una parte integral de la construcción FSL y le da varias características importantes, incluyendo el agua dispersabilidad.[2]
- Longitud -el espaciador puede variar en longitud, por ejemplo 1.9 nm (Ad), 7.2 nm (CMG2), 11,5 nm (CMG4),[2] permitiendo mayor presentación de grupos funcionales en el biosurface.
- Optimiza la presentación F – La presentación de los bioactivo (grupo funcional) en un distanciador reduce impedimento estérico y aumenta las superficies bioactivas expuestas y disponibles para las interacciones
- Rigidez -el espaciador puede ser modificado para ser flexible o rígido dependiendo de las características deseadas
- Sustituciones(representado por las hojas en el tallo), el separador puede ser modificado tanto en carga, y polaridad.
- Sucursales – generalmente el espaciador es lineal, pero también puede ser ramificado como espacio específico de las ramas para optimizar la presentación y la interacción del Grupo F.
- Inerte – es importante para el diseño de construcciones FSL la naturaleza biológicamente inerte del espaciador. Lo importante es que esta característica significa que los componentes S L de los constructos son no reacciona con el suero sin diluir. Por lo tanto las construcciones son compatibles en vivo uso y puede mejorar la sensibilidad del ensayo diagnóstico permitiendo el uso de suero sin diluir.
Lípidos
El lípido la cola es esencial para permitir la membrana lipídica inserción y retención sino también para dar la construcción anfifílicas características que permiten hidrófilo capa superficial (debido a la formación de capas bilipid). Diferentes lípidos de membrana que puede utilizarse para crear FSLs tienen características fisicoquímicas diferentes de la membrana y por lo tanto puede afectar la función biológica de la FSL. Lípidos en FSL construcciones incluyen:[2]
- Diacil/diakyl por ejemplo, droga
- Esteroles de por ejemplo, colesterol
- Ceramidas
Optimizar la presentación de grupo funcional (F)
Una de las funciones importantes de una construcción FSL es que puede optimizar la presentación de antígenos, tanto en las superficies celulares y membranas de fase sólida. Esta optimización se consigue principalmente por el espaciador y secundariamente por la cola de lípidos. En un típico inmunoensayo de el antígeno se deposita directamente en la microplacas de superficie y se une a la superficie que de manera aleatoria, o en una orientación preferida dependiendo de los residuos presentes en la superficie de este antígeno (Fig. 3). Este proceso de la deposición suele ser incontrolado. En contraste, la construcción FSL cuando enlazada a una microplaca presenta el antígeno de la superficie en una orientación con un alto nivel de exposición al medio ambiente. Además inmunoensayos típicos usan recombinante péptidos en lugar de antígenos péptidos discretos. Como el péptido recombinante es muchas veces mayor que la epitopo de interés, un montón de secuencias de péptidos no deseados y no deseados también están representados en la microplaca. Estas secuencias adicionales pueden incluir secuencias relacionados con microbios no deseadas (según lo determinado por un BLAST Análisis) que puede causar problemas de reactividad cruzada de nivel bajo. El mecanismo por el cual un inmunoensayo es capaz de superar esta actividad bajo nivel suele diluir el suero para que el bajo nivel de microbios reactiva anticuerpos son no vistos, solo alto nivel específicos anticuerpos y provocar un resultado interpretable. En contraste, FSL construcciones suelen utilizan específicamente fragmentos de péptido seleccionado (hasta 40 aminoácidos),[14][16] tal modo superar la reactividad cruzada con secuencias microbianas y permitiendo el uso de aceite puro suero (lo que aumenta sensibilidad).
El componente de F puede ser reforzado por presentación de él en multiméricas formatos y con espaciamiento específico. Los cuatro tipos de formato multimérica incluyen unidades de repetición lineales, lineales unidades que se repiten con espaciado, racimos y ramificación (Fig. 4).
Mecanismos de interacción
Construcción de Amphiphilic FSL
El constructo FSL, por la naturaleza de su composición en poseer hidrofóbicas e hidrofílicas regiones son anfifílicas (o anfipáticos). Esta característica determina la manera en que la construcción va a interactuar con las superficies. Cuando se presenta en un solución forman simples micelas de o adoptar estructuras más complejas de la bicapa con dos ejemplos simples de Figura 5a. Se espera que las estructuras más complejas. No se ha determinado la naturaleza real de micelas de FSL. Sin embargo, basado en la función estructural normal de micelas, se prevé que se determinará en parte por la combinación de grupo funcional, espaciador y lípidos junto con temperatura, concentración, tamaño y hidrofilia/hidrofobia para cada tipo de construcción FSL.
Recubrimientos de superficie se producirán a través de dos mecanismos teóricos, siendo el primero directo interacción hidrofóbica de la cola de lípidos con una superficie resultando en un monocapa de FSL en la superficie (Fig. 5b). Enlace hidrófobo de la FSL será a través de su cola de lípidos hidrofóbicos interactúan directamente con el (hidrofóbicolipofílicas) superficie. La segunda capa de la superficie será a través de la formación de bicapas como la cola de lípidos es capaz de reaccionar con la superficie hidrofílica. En este caso los lípidos inducen la formación de una bicapa, la superficie de los cuales será hidrofílica. Esta membrana hidrofílica luego interactúa directamente con la superficie hidrofílica y probablemente se encapsula fibras. Este enlace hidrofílico bicapa es el mecanismo previsto que FSLs son capaces de unirse a las membranas fibrosas tales como papel[17] y fibras de vidrio (Fig. 5c) y (Fig. 9).
Modificación de la membrana lipídica
Después de etiquetar de la superficie con el seleccionado F bioactivos (s) las construcciones estarán presentes y orientados en la superficie de la membrana. Se espera que sea altamente móvil dentro de la membrana la FSL y afectará a la elección de la cola de lípidos son relativa partición dentro de la membrana.[2][6] La construcción a menos que tenga comportamiento del flip-flop se espera que permanezca la superficie presentada. Sin embargo, la modificación no es permanente en las células vivas y las construcciones se perderán (consume) a un ritmo proporcional a la actividad de la membrana y tarifa de la división de la célula (con células muertas quedan muy marcados).[1] Adicionalmente al presente en vivo con lípidos séricos FSLs se procederá a la elución de la membrana en el plasma a una velocidad de cerca de 1% por hora.[4][9] En las células fijas o inactivas células (por ejemplo rojo) almacenadas en suero medios libres las construcciones se conservan normalmente.[1]
Liposomas son koded fácil simplemente añadiendo que FSL se construye en la preparación. Kodesomes con microplacas u otras superficies de contacto puede causar la rotulación de la superficie de microplaca.
Interacción superficial No-biológicos
Revestimientos de superficies no-biológico se producirán a través de dos mecanismos, siendo el primero directa interacción hidrofóbica de la cola de lípidos con una superficie hidrofóbica dando lugar a una monocapa de FSL en la superficie. La segunda capa de la superficie será a través de la formación de bicapas, que probablemente sea encapsular fibras o ser vía el grupo hidrofílico de F. Este es el mecanismo previsto por que FSLs atar a las membranas fibrosas tales como papel[17] y fibras de vidrio.
Características de la tecnología
Las características tecnológicas de FSL construcciones y el proceso koding pueden resumirse como sigue:
- Rápido y simple – contacto simple para 10 y 120 minutos y construcciones incorporan espontáneamente y estable – no lavado necesaria.[1]
- Replicable – mismas variables (tiempo, temperatura, concentración) es igual al mismo resultado.[1][5]
- Toxicidad -Son construcciones FSL biocompatibles, dispersan en soluciones biológicas sin disolventes, detergentes. Ellos no-covalente de la etiqueta y no genéticos. Normal vitalidad y funciones se mantienen en las células/viriones/organismos modificados.[6][8][9][15] Experimentos de toxicidad/vitalidad en animales de laboratorio pequeños, pez cebra, cultivos celulares, espermatozoides y embriones encontrar no tóxicos efectos dentro de rangos fisiológicos.
- Anfifílicas – la anfifílicas naturaleza de la FSL construir hace ellos agua dispersible (clara solución de micelas), sin embargo, una vez que interactuaba con una membrana que insertar capa y convertirse en resistente al aguas
- Diseño variable – un F solo puede presentarse en más de 100 maneras variando el espaciador y lípidos.
- Biovisibility alta – como el espaciador tiene la molécula F lejos de la membrana es capaz de lograr una mayor sensibilidad, especificidad y reactividad pueden ser optimizados por el uso de múltiples y presentaciones de biomarcadores variable sobre la misma superficie.
- Aditivo – Modificación FSL es compatible con otras tecnologías permitiendo a los usuarios agregar características adicionales a las células/virus/organismos/superficies ya modificadas por métodos más tradicionales. Múltiples construcciones FSL se pueden añadir a una superficie simultáneamente creando simplemente una mezcla de construcciones de la FSL. Construcciones Inserte (células vivas o fijasglutaraldehído al) las membranas.
- Simple síntesis de péptidos FSL – hay una construcción FSL de grupos reactivos funcionales con maleimida como su grupo funcional que puede ser utilizado para preparación de FSLs de cisteína-que contienen péptidos, proteínas o cualquier otro tioles de interés biológico.[14][16] El enfoque sintético eficaz se basa en el bien conocido Michael nucleófila Además de maleimides (Fig. 7).
- Sintético "Gylcolipids" – familia una de las construcciones FSL son sintéticos glicolípidos con colas hidrofóbicas bien definidos y grupos principales de hidratos de carbono
Soluciones y las superficies de las membranas Koded
FSL constructos tienen una amplia gama de usos y se han utilizado para modificar lo siguiente:
- Células de – células de la sangre,[1][2][3][5][7][8][9][10][11][12][13][14][17][18] líneas de la cultura,[1] embriones,[1] espermatozoides[1]
- Virus[4] – la gripe,[2] contra el sarampión, varicela
- Organismos – parásitos, microbios, pez cebra[15]
- Liposomas – también micelas, las partículas lipídicas[8]
- Fibras de las superficies – membranas hidrofóbicas o hidrofílicas/fibras, papel,[17] nitrocelulosa, algodón, seda, vidrio, Teflón, sílice, etc..
- Soluciones -solución salina, plasma, suero, medios de cultivo
Metodología para el uso FSL (koding)
Construcciones FSL, cuando está en solución)solución salina) y en contacto, espontáneamente se incorporan en las membranas de la célula y el virus.[1] La metodología implica simplemente preparar una solución de construct(s) FSL en el rango de 1-1000 µg/mL. La concentración real dependerá de la construcción y la cantidad de construcción requerido en la membrana. Una parte de solución FSL se agrega a una parte de las células (hasta 100% suspensión) y se incuban a una temperatura dentro del rango de 4 – 37 ° C (39-99 ° F) dependiendo de la compatibilidad de la temperatura de las células está siendo modificado. A mayor temperatura, más rápido la tasa de inserción de FSL en la membrana. Para glóbulos rojos, a 37 º C incubación durante 2 horas alcanza > inserción de 95% con al menos 50% inserción están alcanzando a los 20 minutos. En general, tiempo de inserción de FSL de 4 horas a temperatura ambiente o 20 horas a 4 ° C da resultados similares a la de 1 hora a 37 ° C para carbohidratos basados FSLs insertando en las células de sangre rojas.[1] La resultante kodecytes o kodevirions no no requiere ser lavado, sin embargo se debe considerar esta opción si se utiliza un exceso de construcción de FSL en el proceso de koding.
Aplicaciones
FSL construcciones se han utilizado para la investigación y desarrollo, diagnóstico productos y están actualmente siendo investigado como potencial terapéutica agentes.
Kodecytes
Artículo principal: Aplicaciones Kodecyte
FSL se han utilizado para crear kodecytes de eritrocitos humanos que se han utilizado para detectar e identificar grupo sanguíneo allo-anticuerpos[12][13][14] como ABO subgrupo a los imitadores,[10] Sistemas de control de calidad de ABO,[3] serológica kits de enseñanza[11] y un sífilis diagnóstico.[18] Kodecytes murinos se han utilizado experimentalmente para determinar en vivo supervivencia de la célula,[9] y crear el modelo reacciones de la transfusión.[8][9] Kodecytes de pez cebra se han utilizado para determinar en tiempo real en vivo migración de la célula.[15] Kodecytes se han utilizado para crear diagnósticos de influenza.[2] Kodecytes que han sido modificados con FSL-GB3 no podían ser infectados con el Virus del VIH.[6][19]
Kodevirions
Artículo principal: Aplicaciones Kodevirion
Kodevirions son virus FSL modificado. Varias construcciones FSL se han utilizado para virus de etiqueta para asistir a sus visualización de la citometría de flujo[4] y seguirlo en tiempo real distribución en modelos animales.[4] También se han utilizado para modificar la superficie del virus con la intención de dirigidos a ser utilizados para unir tumores (oncolítico).[4]
Kodesomes
Kodesomes son liposomas que han sido decoradas con FSL construye. Estas han sido utilizadas para depositar construcciones FSL en microplacas para crear diagnóstico ensayos de. También tienen el potencial para el uso terapéutico.[20]
Koded soluciones
Estas son soluciones que contienen construcciones FSL donde existirá el constructo como una dispersión de micellular claro. FSL-GB3 como un gel o solución se ha utilizado para inhibir la infección por el VIH[6] y para neutralizar Toxina de Shiga.[6] FSL sangre grupo A una solución se ha utilizado para neutralizar los anticuerpos circulantes en un ratón modelo y permiten (grupo de sangre incompatibles Amurine transfusión de kodecytes).[8] Este experimento de modelo fue utilizado para demostrar el potencial de FSLs para neutralizar anticuerpos circulantes y permitir la transfusión de sangre incompatible o trasplante de órganos.[17]
Koded superficies
Todos FSL dispersar en agua y por lo tanto son compatibles con impresoras de inyección de tinta. Construcciones FSL se pueden imprimir con una impresora de escritorio estándar de inyección de tinta directamente sobre el papel para crear inmunoensayos.[17] Un cartucho de tinta vacío está lleno de palabras y una construcción FSL códigos de barras, o se imprimen gráficos. A Plexiglás plantilla se adhiere a la superficie para crear pozos de reacción. El método es entonces una norma EIA procedimiento, pero el bloqueo de suero no es necesario y puede utilizarse suero no diluido. Un procedimiento típico es el siguiente: Añadir suero, incubar, lavar por inmersión, añadir secundario conjugado EIA, incubar, lavar, añadir NBT/BCIP precipitar el substrato y la parada de la reacción cuando desarrollado por lavado (Fig. 9). El resultado final es estable por años.
Véase también
- Kodevirion
- Kodecyte
Enlaces externos
- FSL construye: Un método Simple para modificar celulares/virión las superficies con un rango de biológicos marcadores sin que afecten a su viabilidad -Diario del artículo video gratis visualizar experimentos (JOVE)
Referencias
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