Antifolate

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Dihidrofolato reductasa (DHFR)
Ácido fólico

Antifolates son drogas que enemistarse (es decir, el bloque) las acciones de ácido fólico (vitamina B9).[1] Función principal del ácido fólico en el cuerpo es como un cofactor para varias metiltransferasas involucradas en la biosíntesis de serina, metionina, timidina y purina. Por lo tanto antifolates inhiben la división celular, síntesis de ADN/ARN y síntesis de proteínas y la reparación. Algunos como el proguanil, pirimetamina y trimetoprima inhiben selectivamente acciones de folato en organismos microbianos como bacterias, protozoos y hongos. La mayoría de los antifolates de trabajo mediante la inhibición de Dihidrofolato reductasa (DHFR).

Contenido

  • 1 Comparación de agentes disponibles
  • 2 Mecanismo de
  • 3 Limitaciones
    • 3.1 Efectos secundarios
    • 3.2 Resistencia
  • 4 Imágenes
  • 5 Véase también
  • 6 Referencias
  • 7 Acoplamientos externos

Comparación de agentes disponibles

Drogas Clase Objetivo farmacológico Efectos myelosuppressive Categoría de embarazo de los Estados Unidos Indicaciones Efectos adversos notables
Metotrexato[2] Antineoplásicos e inmunosupresores DHFR mamífero +++ X Tumores malignos (neoplasias hematológicas especialmente y osteosarcoma), embarazo ectópico y condiciones autoinmunes (esp. artritis reumatoide, psoriasis, S con poliangeítis, Síndrome de Goodpastureetc..) Insuficiencia renal o hepática, Síndrome Stevens - Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, infección, anemia aplástica, infecciones oportunistas y efectos GI.
Pemetrexed[3] Antineoplásicos GARFT mamíferos DHFR, TS, +++ D Carcinoma del pulmón de células no pequeñas y mesotelioma Náuseas, vómitos, disnea, estreñimiento, dolor de pecho, diarrea, pérdida de peso, estomatitis, erupción cutánea, fiebre, neuropatía periférica, deshidratación, riñón, síndrome Stevens - Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y eritema multiforme.
Proguanil[4] Contra la malaria DHFR protozoaria +/- C La malaria, la prevención y tratamiento Dolor abdominal, dolores de cabeza, aumentó LFTs, mialgia, náusea, infecciones oportunistas, diarrea, vómito, etc.. Menos comúnmente síndrome Stevens - Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, Agranulocitosis, insuficiencia hepática, anafilaxia, etc.
Pirimetamina[5] Antiprotozoarios DHFR protozoaria +/- C La malaria, toxoplasmosis y neumonía por pneumocystis jiroveci neumonía. Síndrome Stevens - Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, agranulocitosis y anemia aplástica.
Trimethoprim[6] Antimicrobiano de amplio espectro DHFR microbiana +/- C Numerosos (especialmente en combinación con la sulfamida, sulfametoxazol); tratamiento y profilaxis para neumonía por pneumocystis jiroveci, Malaria y toxoplasmosis. Tratamiento de la melioidosis, shigelosis, Listeria, infecciones del tracto urinario, las exacerbaciones infecciosas agudas de bronquitis crónica, profilaxis de infección en personas VIH positivas, etc.. Síndrome Stevens - Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, agranulocitosis y anemia aplástica.

Mecanismo de

Muchos son sobre todo inhibidores de la DHFR, pero III es un inhibidor de la timidilato sintasa y pemetrexed inhibe ambos y una tercera enzima.

Antifolates actuar específicamente durante la síntesis de DNA y RNA y así son citotóxicos durante la fase S del ciclo celular. Así, tienen un mayor efecto tóxico en rápidamente dividir las células (como las células malignas y mieloides y la mucosa GI y oral), que replican su ADN más con frecuencia y por lo tanto inhibe el crecimiento y proliferación de estas células no cancerosos así como los efectos secundarios enumerados.

Limitaciones

Efectos secundarios

La acción bloquean específicamente apunta a las células de división rápida y tienden a tener efectos adversos la la médula ósea, piel, y cabello. Como ácido fólico es de vital importancia en el primer trimestre del embarazo para el sano desarrollo del feto, el uso de antifolates fuertemente está contraindicado en embarazo y lleva importante teratogénicos riesgo.

Dosis bajas de metotrexato pueden agotar los almacenes de folato y causar efectos secundarios que son similares a deficiencia de folato. Las dietas high-folato y ácido fólico suplementario pueden ayudar a reducir los efectos secundarios tóxicos del methotrexate de la bajo-dosis sin disminuir su eficacia.[7][8] Cualquier persona tomando metotrexato de dosis bajas para los problemas de salud mencionados anteriormente se debe consultar con un médico sobre la necesidad de un suplemento de ácido fólico.

Resistencia

Mientras que el papel de folato como un tratamiento para el cáncer está bien establecido, su eficacia a largo plazo es disminuido por la respuesta celular. En respuesta a la disminución de tetrahidrofolato (THF), la célula comienza a transcribir más reductasa DH, la enzima que reduce el DH a THF. Debido a que el metotrexato es un inhibidor competitivo de la reductasa DH, aumento de concentraciones de reductase DHF puede superar la inhibición de medicamentos.

Muchos medicamentos nuevos están en desarrollo para reducir el antifolate resistencia a los medicamentos.[9][10]

Imágenes

  • Ácido fólico

  • Metotrexato

  • Pemetrexed

  • III

  • Pralatrexato

Véase también

  • Sulfamidas, una clase de antimicrobianos que trabajan mediante la inhibición de la biosíntesis de folato.

Referencias

  1. ^ "NCI: antifolate". 
  2. ^ "Trexall, Rheumatrex (methotrexate) dosificación, indicaciones, interacciones, efectos adversos y más". Referencia de Medscape. WebMD. 10 de enero 2014. 
  3. ^ "Alimta (pemetrexed) dosificación, indicaciones, interacciones, efectos adversos y más". Referencia de Medscape. WebMD. 10 de enero de 2014. 
  4. ^ "Paludrine (proguanil) dosificación, indicaciones, interacciones, efectos adversos y más". Referencia de Medscape. WebMD. 10 de enero 2014. 
  5. ^ "Daraprim (pirimetamina) dosificación, indicaciones, interacciones, efectos adversos y más". Referencia de Medscape. WebMD. 12 de enero 2014. 
  6. ^ "Primsol, Proloprim (trimetoprima), dosificación, indicaciones, interacciones, efectos adversos y más". Referencia de Medscape. WebMD. 10 de enero 2014. 
  7. ^ Morgan SL, Ortega JE, Alarcón GS (1997). "metotrexato en la artritis reumatoide: la suplementación con folato debe dar siempre". BioDrugs. 8 (1): 164 – 75. doi:10.2165/00063030-199708030-00002. PMID 18020507. 
  8. ^ Morgan SL, Ortega JE, Lee JY, Alarcón GS (1998). «suplementos de ácido fólico previene niveles de folato en sangre deficiente y hyperhomocysteinemia durante la terapia a largo plazo, bajas dosis de metotrexato para la artritis reumatoide: implicaciones para la prevención de enfermedades cardiovasculares ". Diario de la reumatología. 25 (3): 441-6. PMID 9517760. 
  9. ^ Takimoto CH (1996). «Antifolates nuevo: Farmacología y aplicaciones clínicas». Oncólogo. 1 (1 y 2): 68 – 81. PMID 10387971. 
  10. ^ Gangjee A, Jain HD, S Kurup (septiembre de 2007). "avances recientes en la antifolates clásicas y no clásica como agentes antitumorales y antiopportunistic de la infección: parte I". Chem Med agentes anticancerígenos. 7 (5): 524-42. doi:10.2174/187152007781668724. PMID 17896913. 

Acoplamientos externos

  • Antifolates en la Biblioteca Nacional de Estados Unidos de la medicina Encabezamientos de temas médicos (MeSH)

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