Altas dosis de quimioterapia y el trasplante de médula ósea

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Altas dosis de quimioterapia y el trasplante de médula ósea (HDC/BMT), también quimioterapia de dosis alta con trasplante de médula ósea autóloga (HDC/ABMT o simplemente ABMT), fue un régimen de tratamiento para cáncer de mama metastásicoy más tarde alto riesgo cáncer, que era considerado prometedor durante la década de 1980 y 1990. Finalmente se determinó que no más eficaz que el tratamiento normal y significativamente mayores efectos secundarios, incluyendo la muerte relacionada con el tratamiento.

Desde su nacimiento en la década de 1980 para su desenlace a finales de 1990, HDC/BMT transformó la práctica clínica, legislación sobre cobertura de seguro de salud, política de salud pública y condujo un período largo de dos décadas de emprendedor Oncología. También dio lugar a uno de los casos más graves de mala conducta de la investigación del siglo XX.[1]:3

Contenido

  • 1 Historia del tratamiento
  • 2 Litigios y mecanismos de financiación
  • 3 Ensayos controlados aleatorios
    • 3.1 Sociedad Americana de oncología clínica (ASCO) 1999 reunión anual
    • 3.2 Mala conducta de la investigación
  • 4 Estado en cáncer de mama
  • 5 Referencias

Historia del tratamiento

Quimioterapia de dosis alta (HDC) con trasplante de médula ósea autóloga (ABMT) era un tratamiento desarrollado en la década de 1980[2] Pero tuvo sus antecedentes en 1957, cuando Edward Donnall Thomas había demostrado que la médula ósea podrían ser cosechada a partir de un paciente y trasplantada en el mismo u otro paciente.[3]

En HDC, el trasplante de médula ósea se utilizó para maximizar la dosificación quimioterapéutica. Cosecha y congelando la médula ósea, entonces implantar la médula después de HDC, los doctores estaban teóricamente capaces de atravesar la frontera de toxicidad; el llamado "techo rojo." Eran primeros proponentes de la técnica George Canellos y Emil Frei de la Dana-Farber Cancer Institutey William Peters, quien Frei había reclutado al Instituto en 1982.[4] Howard Skipper y Frank Schabel eficacia demostrada en modelos de ratón para la terapia del megadose en 1983.[5]

Frei y Peters desarrollaron el régimen Solid Tumor autólogo médula programa (sello). En diciembre de 1984, 32 mujeres completaron la fase de estudio del régimen, diseñado para investigar la seguridad. Los investigadores procedieron con ensayos de fase II, que mostraron resultados muy prometedores. Sin embargo, sólo las mujeres que eran más saludables y respondió mejor a la quimioterapia convencional fueron elegibles para los estudios de fase II. El problema con estudios de fase II fue explicado así:

Si tienes un centenar de pacientes y darles un tratamiento aplicable a 100, y dos están vivos después de 10 años, es una tasa de supervivencia absoluta de 2%. Si tienes 100 pacientes y tienes un tratamiento aplicable a 20 de los 100 y el 20% de esos 20 están vivos después de 10 años, eso es sólo una 4% absoluta tasa de supervivencia, no una tasa de supervivencia de 20%.

— Gabriel N. Hortobagyi, M.D., Journal of the National Cancer Institute, 05 de julio de 1995[6]

Esto sesgo de selección hace el tratamiento mejor, porque los candidatos que le hubiera ido mejor bajo cualquier condición fueron seleccionados. Para dilatar el punto más Hortobagyi, utilizando los datos de la Universidad de Texas M. D. Anderson Cancer Center en Houston, divulgado en mayo de 1995 que los pacientes elegibles para quimioterapia de dosis alta sobrevivió más de 65% quimioterapia convencional que aquellos que no habría sido elegible para el protocolo.[6] Investigaciones posteriores en doxorrubicina-que contienen los protocolos para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, encontraron eso mediano supervivencia libre de progresión (PFS) era de 16 y 8 meses y mediana supervivencia global (OS) fue 30 y 17 meses, respectivamente para los pacientes que cumplieron los criterios de elegibilidad frente a aquellos que no lo hizo, cuando todos recibieron el tratamiento convencional.[7]

Etapa III ensayos controlados aleatorios eran necesarias para confirmar el beneficio de HDC/BMT.[6] En 1985, William Peters dejó el Faber para configurar el juicio en La Universidad de Duke en Carolina del norte. Persuadió a la Cáncer y leucemia Grupo B (CALGB) para patrocinar un estudio multicéntrico, ensayo controlado aleatorio.[5]

Litigios y mecanismos de financiación

Tratamiento seguía siendo exclusivo de mayoría de los pacientes debido al alto costo; $50.000 a $400.000 por paciente. Mientras las HMO considerado el régimen como experimental o en investigacion, no había ninguna obligación contractual para cubrirlo. Esto cambió radicalmente, en 1993, después de un juicio histórico, Fox v. Health Net.[5]

Un profesor de escuela pública llamado Nelene Fox fue diagnosticado con cáncer de mama en 1991.[1]:: 74 Hermano de Fox, Mark Hiepler, llevó HMO, Salud red, a la corte para obligarlos a pagar por HDC/BMT, que había negado a hacer. A pesar de aumentar $220.000 ella y recibir el régimen de tratamiento, Fox murió el 22 de abril de 1993. Mark Hiepler buscó daños de Health Net para retrasar el tratamiento de su hermana. El 28 de diciembre, la familia de Fox recibió $ 89 millones por un jurado de California.[8] Entre 1988 y 2002, se presentaron 86 casos para forzar las HMO a pagar por los trasplantes, de los cuales 47 fueron exitosas.[5] Las legislaturas de Massachusetts, New Hampshire, Virginia, y Minnesota cobertura de seguro para todos de altas dosis de quimioterapia con ABMT el mandato o células madre de sangre periférica Trasplante (PBSCT) para las mujeres con cáncer de mama.[6]

Mientras que, a mediados de 1980, menos de 100 trasplantes de médula ósea al año se realizaron en pacientes con cáncer de mama,[8] la captación de HDC/BMT multiplicado entre 01 de enero de 1989 y el 30 de junio de 1995. Entre esas fechas 19.291 autotransplants notificaron a la transfusión de sangre autóloga y registro de trasplante de médula; 5.886 eran para el cáncer de mama. Después de 1992, el cáncer de mama era la indicación más frecuente para autotransplant. Sólo el 11% de las mujeres con enfermedad en estadio 2/3 y menos de uno por ciento de las personas con enfermedad en etapa 4 participaron en ensayos aleatorios.[9] El registro internacional de trasplante de médula ósea se estima que al menos 4.000 mujeres fueron tratadas con HDC/BMT, desde 1989 hasta 1993, con menos del 10% lo hace dentro de los ensayos. Basado en las infundadas creencia en el éxito de las mujeres HDC/BMT se negó a ser asignados al azar a las condiciones de tratamiento convencional, y los médicos no fueron reembolsados para protocolos administradora tiempo adicional.[6] Simultáneamente, el tratamiento fue altamente rentable para los hospitales que, en 1995, fueron facturación el procedimiento en $80.000 a $100.000, a un costo para el hospital de menos de $60.000.[8] Como hospitales, Beth Israel en Boston, dedicado todo pisos para las unidades de trasplante.[5]

Ensayos controlados aleatorios

En mayo de 1992, investigadores de la Universidad de Witwatersrand (Wits) en Sudáfrica presentó los primeros resultados de un ensayo controlados aleatorios (ECA) en la reunión anual de la Sociedad Americana de oncología clínica (ASCO) en San Diego. El principal investigador fue Werner Bezwoda, profesor de Hematología y Oncología en el ingenio. Esta fue la primera evidencia científica de beneficio clínico a emerger.[10]

Bezwoda publicó el primer ensayo controlado siempre aleatorio de dosis alta versus quimioterapia de dosis convencional como tratamiento de primera línea para el cáncer de mama metastásico en octubre de 1995.[11] Noventa pacientes fueron asignados al azar para comparar dos ciclos de dosis alta ciclofosfamida, Mitoxantrona, y etopósido (HD-CNV) contra seis a ocho ciclos de dosis convencionales ciclofosfamida, Mitoxantrona, y vincristina (CNV). La tasa de respuesta global para HD-CNV fue 95%, con 23 de 45 pacientes que lograron respuesta completa (remisión).[11]

El aparente éxito del estudio 1995 dibujó inmediata notoriedad por sus autores; a partir de febrero de 2001, el artículo de 1995 había sido citado 354 veces.[2] Los pacientes también estaban entusiasmados; en la base de datos de sangre autóloga y registro de trasplante de médula ósea (ABMTR), el número de pacientes tratados con terapia de la alto-dosis aumentada rápidamente después de que se publicó el estudio Bezwoda.[9] Muchos centros en los Estados Unidos se trasladó a ofrecer HDC/BMT en base a trabajo de Bezwoda. En 1999/2000 quizás hasta 35.000 mujeres habían sido tratadas con el régimen.[12] Sin embargo, trabajo de investigación de Bezwoda fue seriamente dañado, y una auditoría concluyó que los resultados fueron fabricados esencialmente.

Sociedad Americana de oncología clínica (ASCO) 1999 reunión anual

Durante 15 – 18 de mayo de 1999, la sociedad americana de oncología clínica (ASCO) celebró su reunión anual número 35 en Atlanta. En el sesión plenaria, celebrada el 17 de mayo, se presentaron cuatro estudios sobre HDC/BMT a unos 20.000 asistentes.[13]

El estudio intergrupo Filadelfia (PBT-1) fue el mayor ensayo aleatorizado de HDC versus quimioterapia de dosis convencional en responder metastático cáncer de mama.[14] El estudio demostró ninguna diferencia en la supervivencia general y ninguna toxicidad substancial diferencia entre los grupos.[15]

Este ensayo aleatorizado más grande de trasplante de médula ósea en el cáncer de mama metastásico no demuestra ninguna mejoría en la supervivencia general con trasplante, ninguna mejoría en el tiempo de progresión o supervivencia libre de progresión con trasplante, ninguna diferencia sustancial en la toxicidad letal. Las toxicidades graves no letales fueron mayores en el transplante de brazo, particularmente hematológico, infección, náuseas y diarrea. Obviamente, de las curvas de supervivencia, estos resultados no va a cambiar con más seguimiento en este estudio.

— Edward.A. Stadtmauer, Reunión anual de la ASCO, 17 de mayo de 1999[13]

William Peters presentó los resultados preliminares de su estudio CALGB (completamente descrito como CALGB 9082/SWOG 9114/NCIC MA-13). Peters no encontraron diferencias significativas en la supervivencia libre de eventos o general entre los grupos al azar. Se registraron 31 muertes relacionadas a la terapia en el brazo de la alto-dosis; una tasa de 7,4%. El diseño del estudio llamado por otros tres años de seguimiento antes de que pueden establecerse conclusiones finales.[13][16]

El escandinavo mama cáncer estudio grupo 9401 aleatorios a 525 pacientes de cáncer de mama de alto riesgo entre el 01 de marzo de 1994 al 04 de marzo de 1998.[17] Investigador principal Jonas Bergh no reportado ningún beneficio de supervivencia global a la terapia de dosis alta versus un régimen a medida, después de un mediana de seguimiento tiempo de 27 meses.[13]

Finalmente, Werner Bezwoda presentó su ensayo clínico aleatorio y controlado de 154 pacientes.[18] La mayoría de los pacientes era negra, y todos eran menores de 55 años. El estudio se diferenció de los otros en que no se utilizó ninguna terapia de inducción; los pacientes fueron asignados al azar inmediatamente a la terapia de alta dosis o estándar. Después de cinco años, había recaído 21 de 75 pacientes en el brazo de dosis alta, en comparación con 55 de 79 pacientes en el brazo de dosis estándar. Supervivencia libre de recidiva y la supervivencia global fue significativamente mejor en el brazo de la alto-dosis.[13]

Quimioterapia de dosis alta utilizando la combinación CMVP fue encontrada para ser capaz de administrarse con seguridad a los pacientes más jóvenes con cáncer de mama de alto riesgo. La altas dosis de quimioterapia resultó en una tasa de recurrencia significativamente bajas y altas dosis de quimioterapia se asoció significativamente más supervivencia libre de enfermedad y en general en esta población de pacientes.

— Werner R. Bezwoda, Reunión anual de la ASCO, 17 de mayo de 1999[13]

Mala conducta de la investigación

En el momento de la reunión de ASCO 1999, estudios de Bezwoda 1995 y 1999 fueron los ensayos sólo apoya el uso de HDC/BMT. Mientras que todavía en la reunión, Gabriel Hortobagyi había llamado para el replicación del estudio del africano del sur.[19] Raymond Weiss de La Universidad de Georgetown, que también había visto la presentación, y Roy Beberidge ayudó a organizar una auditoría de la investigación de la sudafricana.[8]

El equipo de auditoría encontró que bezwoda sólo tenía registros de pacientes para 62 pacientes (de 154). Muchos registros había sin firmar, las entradas escritas a mano y no había evidencia que Bezwoda tenía asignados al azar a los pacientes. No hubo registros muestran que los pacientes recibieron el tratamiento estándar.[8] El equipo de auditoría informó al Comité de ética en el ingenio de probables problemas éticos con la investigación de Bezwoda en 28 de enero de 2000.[20]

En la mañana del 31 de enero de 2000 el jefe del Departamento de medicina dio al Presidente del Comité de ética una declaración firmada, con fecha 30 de enero, de Bezwoda, admitiendo que "una violación grave de honestidad científica e integridad en una presentación hecha en la sociedad americana de oncología clínica (ASCO) en mayo de 1999". Una audiencia disciplinaria fue fijada para el 10 de marzo.[20][21][22] Max Price, decano de la Facultad de Ciencias de la salud, fue nombrado jefe interino de Hematología y Oncología.[23] Bezwoda fue despedido por la Universidad el 11 de marzo.[24]

Peter Cleaton-Jones, Presidente de la Universidad Junta de revisión institucional, respondió a los hallazgos en la edición del 18 de marzo de 2000 de La revista The Lancet. Dejó claro que los estudios tuvieron que ser aprobados por el Comité para la investigación en seres humanos (médico) en el ingenio y no pueden hacerse a menos que dicha aprobación fue obtenida. El Comité de ética en el ingenio no tenía ningún registro de los ensayos clínicos Bezwoda.[20] The Lancet Editor Richard Horton interrogado si Bezwoda pudo haber actuado solo para fabricar el estudio sin el conocimiento de sus colegas.[25] Weiss y su equipo concluyeron:

El estudio Bezwoda no debe utilizarse como base de nuevas pruebas para probar la eficacia de la ciclofosfamida, mitoxantrona, etoposide régimen de quimioterapia de dosis alta en mujeres con cáncer de mama primario alto riesgo.

— Weiss et al., La revista The Lancet, 18 de marzo de 2000[26]

George Canellos, redactor jefe de la Journal of Clinical Oncology plantearon inquietudes más acerca de Bezwoda antes de la investigación.[27] El papel de 1995 fue auditado en 2001, junto con comentarios de otros estudios publicados para determinar si habían estado sujetos a la supervisión institucional requerida.[2]

Los investigadores sólo pueden encontrar 61 de 90 pacientes. Solamente 27 tenía suficiente información para evaluar la elegibilidad para el juicio de los criterios publicados registrada. De estos 27, 18 no cumplía con uno o más criterios de elegibilidad. Sólo 25 pacientes parecían han sido tratadas con su terapia asignada en el momento de su inscripción, y sólo tres de estos 25 no recibieron HDC (es decir, podría haber sido en un grupo de control). Detalles de tratamiento dio poca semejanza a los datos publicados. Además, nueve otros ensayos Bezwoda no fueron revisadas o aprobaron por el Comité Institucional apropiado y contienen al menos una gran mentira.[2][28]

El Journal of Clinical Oncology se retractó el libro 1995 el 26 de abril de 2001, concluyendo: "no se realizó el ensayo de una manera científicamente aceptable. El protocolo fue escrito al parecer 9 años después se inició el estudio y sólo después de que otro estudio realizado por el investigador mismo debía ser auditado. Ningún paciente firmado un formulario de consentimiento, y hay poca evidencia de asignación al azar verdadero."[29][30] Presidente de ASCO Lawrence H. Einhorn el fraude se llama "una impresionante traición de la confianza pública".[28][31]

Estado en cáncer de mama

Ya no se utiliza la quimioterapia de dosis alta con médula ósea o trasplante de la célula (PBPC) de progenitoras de sangre periférica. Es una modalidad del tratamiento costosos y tóxicos. Calidad de vida durante el tratamiento y en los primeros meses después del tratamiento es peor que la de los pacientes que reciben quimioterapia convencional. Efectos tóxicos agudos comúnmente incluyen náuseas, vómitos, pérdida del cabello, mucositis, diarrea, fatiga y anormalidades de la piel. Teniendo en cuenta estas cuestiones, la carga de la prueba para un beneficio sobre los tratamientos estándar es alto.[32] También está asociada con un aumento de segundas neoplasias malignas, incluyendo terapia de altas dosis síndromes mielodisplásicos y leucemias.[5]

Un resumen 2011 de seis ensayos aleatorios concluyó:

Supervivencia de pacientes con cáncer de mama metastásico en los seis ensayos aleatorios no mejoró significativamente por altas dosis de quimioterapia; cualquier beneficio de altas dosis era pequeño. Ningún subconjunto identificable de los pacientes parece beneficiarse de la quimioterapia de dosis alta.

— Berry et al., Journal of Clinical Oncology, 20 de agosto de 2011[33]

Referencias

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