Reloj biológico (envejecimiento)

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Reloj biológico y el Hombre de Vitruvio (Crédito: laboratorio de UCLA/Horvath)

También conocido como reloj epigenético, Reloj Horvath, o Edad de metilación de ADNEste reloj del envejecimiento biológico es un "predictor de edad" que puede utilizarse para medir la edad de los tejidos, tipos de células u órganos más humana ".[1][2][3] Las características salientes del reloj epigenético incluyen su alta precisión y su aplicabilidad a un amplio espectro de tipos de células y tejidos. Puesto que le permite a uno contrastar las edades de diferentes tejidos de la misma materia, puede utilizarse para identificar los tejidos que muestran evidencias de edad acelerado debido a la enfermedad.

Contenido

  • 1 Propiedades del reloj epigenético
  • 2 Motivación de relojes biológicos
  • 3 Historia del reloj epigenético
  • 4 Precisión del reloj epigenético en partes del cuerpo diferentes y tipos de la célula
  • 5 Comparación con otros relojes biológicos
  • 6 Medida de aceleración basada en el reloj epigenético de la edad
  • 7 Aceleración de la edad en el tejido canceroso
  • 8 Proceso biológico subyacente
  • 9 Enfoque estadístico para predecir la edad
  • 10 Otros predictores de edad basados en niveles de metilación de ADN
  • 11 Véase también
  • 12 Referencias

Propiedades del reloj epigenético

El reloj se define como un método de predicción de edad basado en 353 Epigenética marcadores en el ADN. La medida de 353 marcadores Metilación del ADN de Dinucleótidos CpG. Predijo la edad, contemplada como edad de metilación de ADN, tiene las siguientes propiedades: en primer lugar, es cercano a cero para embrionario y células madre pluripotentes inducidas; en segundo lugar, que se correlaciona con la célula número de paso; en tercer lugar, da lugar a una medida altamente heredable de la aceleración de la edad; y, en cuarto lugar, es aplicable a los tejidos de chimpancé. Crecimiento organismal (y concomitante la división celular) conduce a una tasa alta tic-tac del reloj epigenético que disminuye a un ritmo constante TIC-TAC (dependencia linear) después de la edad adulta (20 años).[1]

Motivación de relojes biológicos

En general, relojes de envejecimiento biológico y biomarcadores del envejecimiento se espera que encuentran muchas aplicaciones en la investigación biológica, puesto que la edad es una característica fundamental de la mayoría organismos. Medidas precisas de biológicas de la edad)relojes de envejecimiento biológico) podría ser útil para

  • prueba la validez de varios teorías del envejecimiento biológico,
  • diagnosticar diversas relacionado con la edad enfermedades y para la definición de cáncer subtipos,
  • predicción/pronosticando la aparición de diversas enfermedades,
  • sirviendo como sustituto marcadores para la evaluación de las intervenciones terapéuticas incluyendo rejuvenecimiento enfoques,
  • estudiar Biología del desarrollo y diferenciación celular,
  • forense aplicaciones, por ejemplo, para estimar la edad de un sospechoso basado en sangre en un crimen scence.

En general, relojes biológicos se espera que sean útiles para estudiar lo que causa el envejecimiento y qué se puede hacer contra ella.

Historia del reloj epigenético

El reloj epigenético fue desarrollado por Steve Horvath, profesor de genética humana en la David Geffen School of Medicine en UCLA y de Bioestadística en el UCLA Fielding, escuela de salud pública. El artículo científico fue publicado por primera vez el 21 de octubre de 2013 en Biología Genómica.[1][2] Horvath pasó 4 años recogiendo datos disponibles públicamente de metilación de ADN Illumina e identificar los métodos estadísticos adecuados.[4] La historia personal detrás el descubrimiento fue presentada en la naturaleza.[5] El predictor de edad fue desarrollado usando 8.000 muestras de 82 Illumina ADN metilación matriz datasets, que abarca 51 tipos de células y tejidos sanos. El fuerte efecto de edad en los niveles de metilación de ADN ha sido conocido desde la década de 1960.[6] Una vasta literatura describe conjuntos de GPC cuyos niveles de metilación de ADN se correlacionan con la edad, por ejemplo[7][8][9][10][11] Publicaciones anteriores describen predictores de edad basados en niveles de metilación de ADN en o saliva [12] o de la sangre.[13] La gran innovación del reloj epigenético radica en su amplia aplicabilidad: se utiliza el mismo conjunto de 353 GPC y el mismo algoritmo de predicción independientemente de la fuente de ADN, es decir, no requiere ningún ajuste o compensaciones.[1] Esta propiedad permite comparar las edades de diferentes áreas del cuerpo humano utilizando el mismo reloj del envejecimiento.

Precisión del reloj epigenético en partes del cuerpo diferentes y tipos de la célula

El error promedio de edad prevista es de 3,6 años en un amplio espectro de tipos de células y tejidos.[1] El reloj epigenético realiza bien en tejidos heterogéneos (por ejemplo, sangre, células mononucleares de sangre periférica, muestras cerebelosas, corteza occipital, epitelio bucal, colon, adiposo, riñón, hígado, pulmón, saliva, uterino, epidermis, músculo) así como en tipos de células individuales tales como las células T CD4, CD14 monocitos, células gliales, neuronas, células B inmortalizadas, células del estroma mesenquimales.[1] Sin embargo, la precisión depende en cierta medida en el origen de la DNA. En particular, DNAm edad es mayor que la edad cronológica en el tejido mamario femenino que es adyacente al tejido de cáncer mamario.[1] Puesto que el tejido normal, que está adyacente a otros tipos de cáncer, no exhibe un efecto de aceleración de edad similar, este hallazgo sugiere que el tejido mamario normal femenino envejece más rápido que otras partes del cuerpo.[1]

Comparación con otros relojes biológicos

El reloj epigenético conduce a una predicción de la edad que tiene un Coeficiente de correlación de Pearson r = 0,96 con edad cronológica (Figura 2 en [1]). Por lo tanto la correlación de edad está cerca de su valor máximo posible correlación de 1. Otros relojes biológicos se basan en una) telómero longitud y b) P16INK4A niveles de expresión (también conocido como locus INK4a/ARF).[14] La correlación entre la edad cronológica y telómero la longitud es r = −0.51 en mujeres y r = −0.55 en los hombres.[15] La correlación entre la edad cronológica y niveles de expresión de P16INK4A es r = 0,56.[16]

Medida de aceleración basada en el reloj epigenético de la edad

Por contraste ADN metilación edad (prevista) con la edad cronológica, se pueden definir las medidas de la aceleración de la edad. La aceleración de la edad, definida como la diferencia entre la edad de metilación de ADN y edad cronológica, es altamente heredable. La heredabilidad en sentido amplio (definida a través de La fórmula de Falconer) de edad aceleración en sujetos mayores es alrededor del 40% y 100% en los recién nacidos.[1]

Aceleración de la edad en el tejido canceroso

Los tejidos de cáncer muestran edad tanto positiva como negativa efectos de aceleración. Para más tipos de tumor, no puede observarse ninguna relación significativa entre la aceleración de la edad y morfología del tumor (grado/etapa).[1] En promedio, los tejidos con cáncer mutado TP53 tiene una aceleración menor de edad que sin él.[1] Además, los tejidos de cáncer con aceleración de alta edad tienden a tener menos mutaciones somáticas que aquellos con aceleración de baja edad.[1] Edad aceleración está altamente relacionado con varias aberraciones genómicas en los tejidos de cáncer. Mutaciones somáticas en receptores del estrógeno o receptores de la progesterona están asociados con la edad de DNAm acelerada en el cáncer de mama.[1] Muestras de cáncer colorrectal con un BRAF (V600E) mutación o promotor hipermetilación del gen reparación desajuste MLH1 se asocian con una aceleración del aumento de la edad.[1] Aceleración de la edad en glioblastoma multiforme las muestras son muy significativamente asociados con ciertas mutaciones en H3F3A.[1]

Proceso biológico subyacente

Todavía no se sabe exactamente lo que se mide por la edad de la metilación de ADN. Horvath la hipótesis de que edad de metilación de ADN mide el efecto acumulativo de un sistema de mantenimiento epigenéticos pero los detalles son desconocidos. En particular, aún se desconoce si el reloj epigenético se refiere a un proceso que causa el envejecimiento.

Enfoque estadístico para predecir la edad

El enfoque básico es formar un promedio ponderado del reloj 353 GPC, que luego se transforma en DNAm edad usando una función de calibración. La función de calibración revela que el reloj epigenético tiene una tasa de graduación alta hasta la edad adulta, después de lo cual disminuye a un ritmo constante de la garrapata. Los conjuntos de datos de entrenamiento, Horvath, utilizando un (modelo de regresión penalizadored elástica) para retroceder una versión calibrada de la edad cronológica en 21.369 CpG sondas que estuvieron presentes tanto en la plataforma de 27 K y Illumina 450K y tenía menos de 10 valores faltantes. Edad DNAm se define como la edad prevista. El predictor neto elástico automáticamente seleccionado 353 CpGs. 193 de la 353 GPC se correlacionan positivamente con la edad mientras que los restantes 160 GPC se correlaciona negativamente con la edad. R software y una herramienta web libremente disponible pueden encontrarse en la siguiente página web.[17]

Otros predictores de edad basados en niveles de metilación de ADN

Varios otros predictores de edad se han descrito en la literatura.

1) Weidner et al (2014) describir un predictor de edad para el ADN de la sangre que utiliza sólo tres sitios de CpG de genes apenas afectados por envejecimiento (cg25809905 en integrina, alfa 2b (ITGA2B); cg02228185 de aspartoacilasa (ASPA) y cg17861230 de fosfodiesterasa 4 C, campo específico (PDE4C)).[18] El predictor de edad por Weidener et al., (2014) sólo se aplica a la sangre. Incluso en sangre esta escasa predictor es mucho menos preciso que el reloj epigenético (Horvath 2014) cuando se aplica a los datos generados por la Illumina 27K o plataformas de 450K. [19] Pero el escaso predictor fue desarrollado por Pirosecuenciación datos y es altamente rentable. [20]

2) Hannum et al (2013) [13] Informe varios predictores de edad: uno para cada tipo de tejido. Cada uno de estos predictores requiere covariable información (por ejemplo sexo, índice de masa corporal, lote). Los autores mencionan que cada tejido provocó un desplazamiento lineal claro (intercepto y pendiente). Por lo tanto, los autores tuvieron que ajustar el predictor de sangre basado en edad para cada tipo de tejido usando un modelo lineal. Cuando se aplica el predictor Hannum a otros tejidos, conduce a un error de alto (debido a mala calibración) como puede verse en la figura 4A en Hannum et al., (2013). Hannum et al ajustar su predictor de edad basado en sangre (mediante el ajuste de la inclinación y el término de intercepción) para aplicarlo a otros tipos de tejidos. Puesto que este paso de ajuste elimina las diferencias entre el tejido, el predictor de sangre basado de Hannum et al no puede utilizarse para comparar las edades de los diferentes tejidos/órganos. En contraste, una característica saliente del reloj epigenética es que uno no tiene para llevar a cabo un paso calibrado:[1] siempre utiliza el mismo GPC y los mismos valores del coeficiente. Por lo tanto, el reloj epigenético puede utilizarse para comparar las edades de los diferentes tejidos/células/órganos del mismo individuo. Mientras que los predictores de edad de Hannum et al no pueden utilizarse para comparar las edades de los tejidos normales diferentes, permiten comparar la edad de un tejido canceroso con eso de un correspondiente tejido normal (no cancerosos). Hannum et informado pronunciado edad efectos de aceleración en todos los cánceres. En contraste, el reloj epigenético [21] revela que algunos tipos de cáncer (cáncer de mama por ejemplo triple negativo o carcinoma de endometrio cuerpo uterino) exhiben aceleración era negativo, es decir el tejido canceroso puede ser mucho menor de lo esperado. Una diferencia importante se relaciona con las covariables adicionales. Predictores de Hannum edad hacen uso de covariables tales como género, cuerpo índice de masa, el estado de la diabetes, etnicidad y lote. Puesto que nuevos datos involucran diferentes lotes, uno no puede aplicar directamente a nuevos datos. Sin embargo, los autores presentan valores del coeficiente para sus GPC en tablas complementarias que pueden utilizarse para definir una medida agregada que tiende a ser fuertemente correlacionada con la edad cronológica, pero puede ser mal calibrado (es decir, conducir a errores de altos).

Véase también

  • Epigenética

Referencias

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q Horvath S (2013) edad de metilación de ADN de los tipos de células y tejidos humanos. Biología Genómica.2013, 14:R115. DOI: 10.1186/10.1186/gb-2013-14-10-r115 PMID 24138928 [1]
  2. ^ a b Universidad de California, Los Ángeles (UCLA), Ciencias de la salud (20 de octubre de 2013). "Científico destapa reloj interno capaz de medir la edad de los tejidos más humanos; Tejido de los pechos de la mujer envejece más rápido que el resto del cuerpo". ScienceDaily. 22 de octubre de 2013.
  3. ^ Universidad de California, Los Ángeles (UCLA), Ciencias de la salud (21 de octubre de 2013). "Los científicos descubren nuevo reloj biológico con un potencial de medición de la edad". Forbes. 21 de octubre de 2013.
  4. ^ Bioma 21 octubre 2013 novedoso reloj epigenéticos predice la edad del tejido
  5. ^ Gibbs WT (2014) y envejecimiento: el clock-watcher. Naturaleza 508, 168-170 (10 de abril de 2014) Doi / 508168a [2]
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  18. ^ Weidner, C. I., Lin, p., Koch, C. M., Eisele, L., Beier, f., Ziegler, P.,... & Wagner, w. (2014). Envejecimiento de sangre puede ser rastreado por cambios de metilación de ADN en sólo tres sitios de CpG. Biología Genómica, 15.2, R24.Doi:10.1186/gb-2014-15-2-r24
  19. ^ Horvath S (2014-02-18 16:34) comparación con el reloj epigenético (2014). Comentario de lector.[6]
  20. ^ Wagner W (2014) respuesta al comentario "comparación con el reloj epigenético por Horvath 2013" [7]
  21. ^ Horvath S (2013-11-04 11:00) errata en los tejidos de cáncer lector comentario

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