Progeria

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Progeria
Clasificación y recursos externos
Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome.png
Una chica joven con progeria (izquierda). Un progeric núcleo de la célula (abajo, a la derecha) y el núcleo de una célula sana (arriba, derecha).
CIE-10 E34.8 (ILDS E34.840)
CIE-9 259.8
OMIM 176670
DiseasesDB 10704
MedlinePlus 001657
eMedicine Derm/731
Malla D011371
GeneReviews
  • Síndrome de Progeria Hutchinson-Gilford

Progeria (Pronunciación: /proʊˈdʒɪəriə/[1][2]) (Síndrome de progeria Hutchinson-Gilford,[3][4] HGPS, síndrome de progeria[4]) es un extremadamente raro trastorno genético donde los síntomas que se asemejan a los aspectos de envejecimiento se manifiestan a una edad muy temprana. La progeria es uno de los varios síndromes del progeroid. La palabra Progeria proviene de las palabras griegas "pro" (ΠΡΌ), significado "antes" o "prematuro" y "gēras" ()ΓῆΡΑΣ), significa "edad avanzada". El trastorno tiene una tasa muy baja incidencia, que ocurren en un estimado 1 por 8 millones de nacimientos.[5] Aquellos nacidos con progeria suelen vivirán a sus hijos adolescentes mediados a principios de los años veinte.[6][7] Es una condición genética que se presenta como un nuevo mutación, y rara vez es hereditaria, como los pacientes generalmente no viven para reproducirse. Aunque el término progeria se aplica estrictamente a todas las enfermedades caracterizadas por síntomas de envejecimiento prematuro y a menudo se utiliza como tal, a menudo se aplica específicamente en referencia al síndrome de progeria Hutchinson-Gilford (HGPS).

Los científicos están particularmente interesados en progeria porque podría revelar pistas sobre el proceso normal de envejecimiento.[8][9][10] La progeria fue descrita por primera vez en 1886 por Jonathan Hutchinson.[11] También fue descrito independientemente en 1897 por Hastings Gilford.[12] La condición fue nombrada después del progeria de Hutchinson-Gilford.

Contenido

  • 1 Signos y síntomas
  • 2 Causa
  • 3 Diagnóstico
  • 4 Tratamiento
  • 5 Pronóstico
  • 6 Epidemiología
  • 7 Investigación
    • 7.1 Lamin A
    • 7.2 Modelo de ratón
  • 8 Cultura popular
  • 9 Véase también
  • 10 Referencias
  • 11 Enlaces externos

Signos y síntomas

Los niños con progeria generalmente desarrollan los primeros síntomas durante sus primeros meses de vida. Los primeros síntomas pueden incluir una falta de prosperar y localizado esclerodermia-como condición de la piel. Como un niño edades más allá de la infancia, las condiciones adicionales evidenciarán generalmente alrededor de 18 – 24 meses. Crecimiento limitado, cuerpo completo alopecia (pérdida de pelo), y un aspecto distintivo (una pequeña cara con la mandíbula empotrada superficial y una nariz pellizcada) son todas las características de la progeria. Signos y síntomas de esta enfermedad progresiva tienden a ser más marcada como la edad del niño. Más tarde, la condición causa piel arrugada, ateroesclerosis, insuficiencia renal, pérdida de la vista, y cardiovasculares problemas. Esclerodermia, un endurecimiento y estrechamiento de la piel del tronco y las extremidades del cuerpo, es frecuente. Las personas diagnosticadas con esta enfermedad generalmente tienen cuerpos pequeñas y frágiles, como los de las personas mayores. Generalmente se arruga la cara, con una cabeza más grande en relación con el cuerpo, una cara estrecha y una nariz pico. Venas prominentes del cuero cabelludo son sensibles (hecho más obvio por alopecia), así como ojos prominentes. Degeneración musculoesquelética provoca pérdida de grasa corporal y muscular, rigidez en las articulaciones, las dislocaciones de la cadera y otros síntomas generalmente ausentes en la población no ancianos. Las personas generalmente conservan normal desarrollo mental y motor.

Causa

Pasos en la normal de la célula Pasos en células con progeria
El gen LMNA codifica una proteína llamada a prelamin. El gen LMNA codifica una proteína llamada a prelamin.
Prelamin A tiene una Grupo farnesil adjunta a su fin. Prelamin A tiene una Grupo farnesil adjunta a su fin.
Grupo farnesil es eliminado de prelamin A. Grupo farnesil permanece Adjunto a prelamin A.
Se llama forma normal Lamin A. Se llama forma anormal de prelamin A progerina.
Lamin A no está anclada en el borde nuclear. Progerina está anclada en el borde nuclear.
Estado normal del núcleo. Núcleo de forma anormal.

En condiciones normales, la LMNA códigos del gen para una proteína estructural llaman a prelamin. Hay un grupo funcional de farnesil conectado a la terminal de carboxilo de su estructura. El grupo farnesil permite prelamin colocar temporalmente en el borde nuclear. Una vez que la proteína se une, se elimina el grupo farnesil. Fracaso para eliminar este grupo farnesil permanentemente afijos de la proteína en el borde nuclear. Sin su grupo farnesil, prelamin A se conoce como Lamin A. Lamin A, junto con lamin B y C, lamin inventa el Lámina nuclear, que proporciona soporte estructural al núcleo.

Antes de finales del siglo XX, la investigación sobre la progeria rindió muy poca información sobre el síndrome. En 2003, la causa de progeria fue descubierta para ser un mutación de punto en posición 1824 de la LMNA Gene, en el cual citosina es reemplazado con timina. Esta mutación crea un 5' sitio del empalme críptico dentro de exón 11, resultando en una transcripción de mRNA maduro anormalmente cortos. Este filamento de ARNm, cuando Texto traducido al, produce una variante anormal de la prelamin una proteína cuyo grupo farnesil no puede extraerse. Porque no puede quitar su grupo farnesil, esta proteína anormal, conocido como progerina, se encuentra permanentemente al borde nuclear, y por lo tanto no formar parte de la lámina nuclear. Sin lamin A, la lámina nuclear es incapaz de proporcionar el envoltura nuclear con el adecuado apoyo estructural, provocando que se toma en una forma anormal.[13] Desde el apoyo que normalmente proporciona la lámina nuclear es necesario para la organización de cromatina durante mitosis, debilitamiento de la lámina nuclear limita la capacidad de la célula para dividirse.[14]

Progerina también puede desempeñar un papel en el envejecimiento humano normal, ya que su producción se activa en las células senescentes wildtype.[14]

A diferencia de"enfermedades del envejecimiento acelerado"(tales como Síndrome de Werner, Síndrome de Cockayne o Xerodermia pigmentosa), la progeria no es causada por defectos Reparación del ADN. Porque estas enfermedades causan cambios en diferentes aspectos del envejecimiento, pero nunca en todos los aspectos, a menudo son llamados "progerias segmentarias".[15]

Diagnóstico

Diagnóstico se sospecha según signos y síntomas, tales como cambios en la piel, crecimiento anormal y pérdida de cabello. Una prueba genética para las mutaciones LMNA puede confirmar el diagnóstico de progeria.[16][17]

Tratamiento

Ningún tratamiento ha demostrado ser eficaz. La mayoría el tratamiento se centra en la reducción de las complicaciones (tales como las enfermedades cardiovasculares) con cirugía de bypass de arteria coronaria o dosis bajas aspirina.[18] Los niños también pueden beneficiarse de una dieta de alto contenido energético.

Tratamiento hormonal de crecimiento se ha intentado.[19] El uso de Morfolinos también se ha intentado con el fin de reducir la producción de progerina. Se utilizaron oligonucleótidos antisentido Morfolino dirigidos específicamente contra el exón mutado 11 – el exón 12 cruce los pre-mRNAs mutados.[20]

Potenciales dianas terapéuticas para la inhibición de la progerina farnesylation

Un tipo de medicamento contra el cáncer, la inhibidores de farnesyltransferase (FTIs), se ha propuesto, pero su uso ha sido limitado a modelos animales.[21] Un ensayo clínico de fase II utilizando la FTI lonafarnib se inició en mayo de 2007.[22] En los estudios sobre las células de otro fármaco contra el cáncer, rapamicina, causó el retiro de progerina de la membrana nuclear a través de autofagia.[13][23] Se ha demostrado pravastatina y zoledronato son fármacos eficaces cuando se trata del bloqueo de la producción de grupo farnesil. Sin embargo, es importante recordar que ningún tratamiento es capaz de curar la progeria.

Inhibidores de farnesyltransferase (FTIs) son fármacos que inhiben la actividad de una enzima necesaria para hacer un enlace entre grupos farnesil y proteínas progerina. Este enlace genera el accesorio permanente de la progerina hasta el borde nuclear. En progeria, daño celular se aprecia porque ese accesorio ocurre y el núcleo no está en un estado normal. Lonafarnib es un IVR, lo que significa que se puede evitar este link, asi no puede permanecer progerina atado hasta el borde del núcleo y ahora cuenta con un estado más normal.

La entrega de lonafarnib no es aprobada por los Estados Unidos Food and Drug Administration (FDA). Por lo tanto, sólo utilizable en algunos ensayos clínicos. Hasta que el tratamiento de FTIs se implementa en los niños la progeria no sabremos sus efectos — que son positivos en ratones.[24]

Pravastatina, comercializados como Pravachol o Selektine, está incluido en la familia de las estatinas. Así como zoledronato (también conocido como Zometa y Reclast, que es un bisfosfonato), su utilidad en HGPS es la prevención de la formación de grupos farnesil, que progerina necesita para provocar la enfermedad. Se han realizado algunas pruebas en animales usando FTIs o una combinación de pravastatina y zoledronato con el fin de observar si son capaces de revertir los núcleos anormales.

Los resultados, obtenidos por el análisis de microscopio electrónico cegados y microscopia de la inmunofluorescencia, demostraron que las anormalidades de núcleo podrían revertirse en ratones transgénicos que expresaban progerina. También se observó en vivo la reversión — cultivado células de seres humanos con progeria — debido a la acción de la pharmacs, que bloquean la proteína prenylation (transferencia de un polipéptido farnesil a cisteína C-terminal). Agregan los autores de ese juicio, cuando se trata de los resultados, que: "Más sugieren que la biopsia de piel puede ser útil para determinar si los inhibidores de la proteína farnesylation ejercen efectos en sujetos con HGPS en ensayos clínicos".[25]

A diferencia de FTIs, pravastatina y zoledronato fueron aprobados por la FDA de Estados Unidos (en el 2006 y 2001 respectivamente), aunque no se venden como un tratamiento para la progeria. Pravastatina se utiliza para disminuir los niveles de colesterol y zoledronato para evitar hipercalcemia.

Rapamicina, también conocido como Sirolimus, es un macrólidos. Hay estudios recientes relativos a la rapamicina que concluyen que puede minimizar los efectos fenotípicos de los fibroblastos de la progeria. Otras consecuencias de su uso observadas son: abolición del blebbing nuclear, degradación de progerina en células afectadas y la reducción de insoluble progerina agregados formación. Todos estos resultados no provienen de ningún ensayo clínico, aunque se cree que el tratamiento podría beneficiar a niños HGPS.[13]

Un ensayo clínico 2012 encontró que el fármaco contra el cáncer Lonafarnib puede mejorar la ganancia de peso y otros síntomas de progeria.[26]

Pronóstico

Como no hay una cura conocida, pocas personas con progeria excedan 13 años de edad.[27] Por lo menos el 90% de los pacientes mueren de complicaciones de ateroesclerosis, tales como ataque al corazón o un derrame cerebral.[28]

Desarrollo mental no se ve afectado negativamente; de hecho, la inteligencia tiende a ser normal por encima de la media.[29] Con respecto a las características de envejecimiento que la progeria aparece a manifestar, el desarrollo de los síntomas es comparable al envejecimiento a una velocidad de ocho a diez veces más rápido de lo normal. Con respecto a las características del envejecimiento la progeria no exhibe, Mostrar los pacientes no neurodegeneración o cáncer predisposición. No desarrollan también las condiciones del llamado "desgaste" comúnmente asociadas con el envejecimiento, tales como Cataratas (causada por la exposición Ultravioleta) y osteoartritis (causado por desgaste mecánico).[16]

Aunque no puede haber cualquier tratamiento exitoso para la progeria sí mismo, existen tratamientos para los problemas que causa, tales como artritis, respiratoria y problemas cardiovasculares.

Epidemiología

Un estudio de los Países Bajos ha demostrado una incidencia de 1 en 4 millones de nacimientos.[30] Actualmente, hay 100 casos conocidos en el mundo. Aproximadamente 140 casos han divulgado en la historia médica.[31] Sin embargo, la Progeria Research Foundation Cree que puede haber tantas como 150 casos sin diagnosticar en todo el mundo.

Síndrome de progeria Hutchinson-Gilford clásico generalmente es causado por una mutación esporádica tienen lugar durante las primeras etapas del desarrollo embrionario. Casi nunca pasa de los padres afectados al niño, como los niños afectados raramente viven lo suficiente para tener hijos propios.

Ha habido solamente dos casos en los que una persona sana era conocida por llevar la mutación LMNA que causa la progeria. Estos portadores fueron identificados porque lo pasaron a sus hijos.[9] Una familia de la India tiene cinco niños con progeria, aunque no el tipo clásico de HGPS.[32] Esta familia fue objeto de un 2005 Bodyshock documental titulado Los niños de 80 años de edad. La familia Vandeweert de Bélgica tiene dos hijos, Michiel y ámbar, con clásico HGPS.[33]

El primer divulgó el caso de un niño negro con progeria fue identificado en septiembre de 2011. El niño del africano del sur, llamado Ontlametse Phalatse, nació en 1999.[34] El Progeria Research Foundation en Hospital de Boston de niños, afiliada a la Harvard University Medical School, tratarla y monitoreo de su caso.

Investigación

Se han realizado varios descubrimientos que han llevado a una mayor comprensión y quizás eventual tratamiento para esta enfermedad.[35]

Un informe de 2003 de Naturaleza[36] dijo que la progeria puede ser un de novo rasgo dominante. Se desarrolla durante división celular en un cigoto recién concebido o en la gametos uno de los padres. Es causada por mutaciones en el (LMNALamin A proteína) Gene en cromosoma 1; la forma mutada de lamin A es comúnmente conocida como progerina. Uno de los autores, Leslie Gordon, era un médico que no sabía nada acerca de progeria hasta su propio hijo, Sam, fue diagnosticado en 21 meses. Gordon y su esposo, pediatra Scott Berns, fundada la Progeria Research Foundation.[37]

Lamin A

Lamin A es un componente importante de una proteína andamio en el borde interno de la núcleo llamado el Lámina nuclear ayuda a organizar procesos nucleares como ARN y ADN síntesis.

Prelamin A contiene una Caja CAAX en el C-terminal de la proteína (donde C es una cisteína y A cualquiera es alifáticos los aminoácidos). Esto garantiza que la cisteína farnesylated y permite enlazar prelamin membranas, específicamente la membrana nuclear. Después de prelamin A se ha localizado a la membrana nuclear de la célula, los c-terminal aminoácidos, incluyendo la cisteína farnesylated, son troceados apagado por un específico proteasa. La proteína resultante, ahora lamin A, ya no está unida a la membrana y realiza funciones dentro del núcleo.

En HGPS, el sitio de reconocimiento que la enzima requiere de escote de prelamin al A lamin está mutado. Lamin A no puede ser producido, y prelamin A se acumula en la membrana nuclear, causando una característica nuclear blebbing.[38] Esto resulta en los síntomas de progeria, aunque no se conoce la relación entre el núcleo deforme y los síntomas.

Un estudio que comparó las células pacientes HGPS con la piel de las células de jóvenes y ancianos sujetos humanos normales encuentran defectos similares en el HGPS y células mayores, incluyendo regulación hacia abajo de determinadas proteínas nucleares, aumentadas ADN daño, y desmetilación de histonas, llevando a reducida heterocromatina.[39] Nematodos durante su vida útil mostrar cambios progresivos lamin comparable a HGPS en todas las células, pero neuronas y gametos.[40] Estos estudios sugieren que lamin A defectos están asociados con normal envejecimiento.

Modelo de ratón

Fotografías de microscopía confocal de la aorta descendente de dos ratones progeria de 15 meses de edad, uno no tratada (izquierda) y el otro tratado con la FTI drogas tipifarnib (derecha)
Las células no tratadas de los niños con la progeria enfermedad genética (izquierda) comparados con las células similares tratadocon con FTIs

Un ratón modelo de progeria existe, aunque en el ratón, el LMNA prelamin A no está mutado. En cambio, ZMPSTE24, la proteasa específica que es necesaria para eliminar el c-terminal de prelamin A, está desaparecido. Ambos casos resultan en la acumulación de farnesylated prelamin en la membrana nuclear y en la característica blebbing LMNA nuclear. Fong et al utilizar un inhibidor farnesil transferasa (FTI) en este modelo de ratón para inhibir la proteína farnesylation de prelamin A. tratado ratones tenían una mayor fuerza de agarre y menor probabilidad de fractura de costilla y puede vivir más que los ratones no tratados.[41]

Este método no directamente "cura" la causa subyacente de la progeria. Este método evita que prelamin A ir al núcleo en primer lugar para que no prelamin A puede acumularse en la membrana nuclear, pero igualmente, no hay ninguna producción de normal A lamin en el núcleo. Lamin A no parece ser necesario para la vida; ratones en los que el LMNA Gene no noqueado mostrar ningún síntoma embriológica (desarrollan un Distrofia muscular de Emery-Dreifuss-como condición postnatal).[42] Esto implica que es la acumulación de prelamin en el lugar equivocado, en lugar de la pérdida de la función normal de lamin A, que causa la enfermedad.

Era la hipótesis de que parte de la razón por la que el tratamiento con un IVR tales como alendronato es ineficiente debido a prenylation por geranylgeranyltransferase. Desde estatinas inhiben la geranylgeranyltransferase, la combinación de un IVR y estatinas fue probada y mejorado notablemente "los fenotipos como envejecimiento de ratones deficientes en la metaloproteinasa de la Zmpste24, incluyendo el retraso de crecimiento, pérdida de peso, lipodistrofia, pérdida de cabello y defectos óseos".[43]

Cultura popular

Tal vez una de las primeras influencias de progeria en la cultura popular ocurrido en la historia corta de 1922 El curioso caso de Benjamin Button por F el. Scott Fitzgerald (y posteriormente puesto en libertad como un largometraje en 2008). El personaje principal, Benjamin Button, nace como un hombre de 70 años de edad y envejece al revés; se ha sugerido que esto fue inspirado por la progeria.[44]

Charles Dickens puede haber descrito un caso de progeria en la familia Smallweed de Bleak House, específicamente en el abuelo y sus nietos, Judy y hermano gemelo Bart.[45]

Una película de Bollywood, PAA, se hizo sobre la condición; en ella, el plomo (Amitabh Bachchan) jugó un niño de 13 años de edad, afectado por la progeria.

La película de 2006 Renacimiento se ocupa de la progeria.

La película de 1996 Jack se aborda el personaje homónimo, interpretado por Robin Williams, que tiene un trastorno genético similar a la progeria y las dificultades enfrenta a encajar en la sociedad.

La película de 1983 El hambre, protagonizada por David BowieCatherine Deneuve y Susan Sarandon tenían progeria como un objeto de estudio por el carácter de Susan Sarandon, Dr. Sarah Roberts.

"Young at Heart" el decimosexto episodio de la primera temporada de la serie de televisión Los archivos X, cuenta con un criminal violento que aparentemente ha crecido más joven debido a un tratamiento por un médico corrupto, que había desarrollado su técnica por experimentar con los enfermos de progeria.

En la serie 4-libro Otherland, por Tad Williams, uno de los personajes principales padece de progeria.

Libro de Harold Kushner 1978 Cuando suceden cosas malas a gente buena, que explora el problema del mal y Dios fue escrita en respuesta a la muerte de su hijo 14 años de edad debido a la progeria.

Artista de artista sudafricano/hip hop Leon Botha fue una de las más antiguas víctimas conocidas Progeria, sobreviviendo a la edad de 26 años antes de su muerte en junio de 2011.

Meg Casey, un artista de Milford, CT y portavoz de los minusválidos, 01 de octubre de 1955 nació y murió el 26 de mayo de 1985. Ella sobrevivió durante 29 años con progeria. [46] [47] [48]

En Star Trek: Voyager episodio"Método científico", el personaje principal Chakotay comienza a envejecer rápidamente como resultado de un extraterrestre experimento científico, que desconocen la tripulación está ocurriendo. La progeria se postula como una posible causa para el rápido envejecimiento, pero El Doctor observa que nunca hubo un caso adulto, y que la enfermedad había sido erradicada supuestamente en algún momento durante el siglo XXII, aproximadamente 200 años antes de los acontecimientos de ese episodio.

Vida según Sam era un documental de 2013 en Foxborough High School secundaria (Boston, Massachusetts) estudiante Sam Berns (edad de 17 años, cuando murió de la enfermedad, 10 de enero de 2014 y fan de la Patriotas de Nueva Inglaterra – Si hubiera vivido otro día, él habría servido como el capitán honorario del equipo en su juego del playoff frente a la Potros de Indianapolis).[49] Producido por Sean Fine y Andrea Nix, explica la progeria y sigue el proceso de encontrar una cura para él.[50] En una entrevista, Sam Berns había dicho que la cosa más importante que la gente debe saber acerca de él es que tuvo una vida muy feliz.[51]

Véase también

  • Biogerontología
  • Sam Berns, un muchacho de Massachusetts que sufría la progeria y ayudó a crear conciencia de la enfermedad.
  • Enfermedad degenerativa
  • Hayley Okines, una joven inglesa con progeria conocida por difundir conciencia
  • Laminopathies
  • Lipodistrofia
  • Lizzie Velásquez, un orador motivacional estadounidense cuya dolencia se aproxima al síndrome neonatal del progeroid

Referencias

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  51. ^ Sam Berns: Mi filosofía para una vida feliz. TEDxMidAtlantic 2013.

Enlaces externos

Wikimedia Commons tiene medios relacionados con Progeria.
  • Progeria: Envejecimiento comienza en la infancia
  • Progeria Research Foundation
  • Noticias de progeria y colección multimedia
  • GeneReview/NIH/UW entrada sobre el síndrome de progeria Hutchinson-Gilford
  • Progeria segmentaria
  • "Programa especial de noticias 20/20 de ABC acerca de Progeria, con Barbara Walters"
  • v
  • t
  • e
Síndromes del progeroid
Reparación del ADN
RecQ-asociado
  • Síndrome de Werner
  • Síndrome de Bloom
  • Síndrome de Rothmund-Thomson
NER proteína asociada
  • Síndrome de Cockayne
  • Xerodermia pigmentosa
  • Trichothiodystrophy
Lamin aire acond.
  • Síndrome de progeria Hutchinson-Gilford
  • Dermopathy restrictiva
Otros/relacionados con trastornos
  • Síndrome de Li-Fraumeni
  • Síndrome de Rapadilino
  • Síndrome de Baller-Gerold
  • Síndrome de DeSanctis – Cacchione
  • Síndrome de rotura Nijmegen
  • Anemia de Fanconi
  • Disqueratosis congénita
  • Ataxia-telangiectasia
  • Síndrome de Barsy
  • Síndrome de PIBI (D) S
  • Síndrome de las ofertas
Vea también: La replicación del ADN y el desorden de deficiencias en la reparación

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