Hipoxia tumoral

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Hipoxia tumoral es la situación donde tumor células han sido privados de oxígeno. Como un tumor crece, cansa rápidamente de su suministro de sangre, dejando porciones del tumor con las regiones donde la concentración de oxígeno es significativamente menor que en los tejidos sanos. Microenvironements hipóxicas en tumores sólidos están proliferando en resultado de oxígeno disponible se consume rápidamente dentro de 70 a 150 μm de la vasculatura tumoral de células tumorales, lo que limita la cantidad de oxígeno disponible para difundir en el tejido del tumor. Para apoyar el continuo crecimiento y la proliferación en ambientes desafiantes hipóxicos, las células cancerosas se encuentran para alterar su metabolismo.

Contenido

  • 1 Cambios en el camino glicolítico
    • 1.1 HIF-1 inducida por cambios en la expresión génica
    • 1.2 Expresión del transportador GLUT1
    • 1.3 Expresión de hexoquinasa 2
    • 1.4 Expresión Fosfoglucosa Isomerasa
    • 1.5 6-Phosphofructo-2-quinasa/fructosa 2,6-bisphosphatases expresión
    • 1.6 Expresión de fructosa-1, 6-bifosfato aldolasa
    • 1.7 Expresión gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa
    • 1.8 Expresión de fosfoglicerato quinasa 1
    • 1.9 Expresión de fosfoglicerato Mutasa
    • 1.10 Expresión enolasa 1
    • 1.11 Expresión de piruvato quinasa
    • 1.12 Expresión de piruvato deshidrogenasa kinasa
    • 1.13 Expresión de lactato deshidrogenasa
    • 1.14 Resumen de glucolisis cambios y consecuencias
  • 2 Lactato y cáncer
  • 3 Metástasis y microambiente ácido
  • 4 Simbiosis metabólicas
  • 5 La pentosa fosfato
  • 6 Tratamientos contra el cáncer y la hipoxia tumoral
    • 6.1 Radioterapia
    • 6.2 Otras opciones de tratamiento
  • 7 Apuntando a la hipoxia tumoral para superar la metástasis
  • 8 Desarrollo de fármacos
  • 9 Véase también
  • 10 Referencias

Cambios en el camino glicolítico

Un cambio en el metabolismo, conocido históricamente como el efecto Warburg en particular [1] resultados en altas tasas de la glicolisis en ambos normoxic y hipóxica células cancerosas. Expresión de los genes responsables de las enzimas glicolíticas y los transportadores de glucosa son realzadas por numerosos oncogenes como RAS, SRC y MYC.[2][3]

HIF-1 inducida por cambios en la expresión génica

Tradicionalmente, la hipoxia conduce a aumentar la producción de factor inducible por la hipoxia (HIF-1), que contienen subunidades HIF-1α y HIF-1β, que actúa como un factor de transcripción regulatorios clave responsable de cambios celulares adaptativos. En los seres humanos, HIF-1 se ha demostrado para arriba-regular la expresión de genes que afectan a una gama de ámbitos de la fisiología. Estos genes oscilan los implicados en el desencadenamiento de una respuesta inflamatoria a los responsables del metabolismo del hierro. Particularmente notable al enfocar sobre el metabolismo, HIF-1 se muestra que afectan glicolítica de los genes para hacer frente a las reducciones en el consumo y la disponibilidad de oxígeno.

Estos genes incluyen: (familia 2) portador solutoGLUT1), hexoquinasa (HK), Fosfoglucosa Isomerasa (PGI), Fosfofructoquinasa (PFKL), fructosa bifosfato aldolasa (ALDO), gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH), fosfoglicerato quinasa (PGK), fosfoglicerato Mutasa (PGM), enolasa 1 (ENFRENTARLA), piruvato quinasa (PK), Piruvato deshidrogenasa kinasa, isoenzima 1 (PDK1) y lactato deshidrogenasa (LDH-A).[4]

Además de las alteraciones en la concentración de oxígeno asociada a microambientes hipóxicos, gradientes de concentración de glucosa encontramos los tumores también influyen en la tasa de aeróbicos y anearobic glucólisis. Un elemento de respuesta a carbohidratos (tarea) es responsable de regular la expresión génica de las enzimas glicolíticas en respuesta a la evolución de las concentraciones de glucosa a través de una interacción de enlace en la misma secuencia de consenso que HIF-1. Interacciones de HIF-1 y la tarea con el ADN de la secuencia 5'-RCGTG-3' conduce al aumento de la expresión de los genes mencionados. [5]

Expresión del transportador GLUT1

GLUT1 Transportador de glucosa

GLUT1 es miembro de la familia de transportador GLUT de 14 transportadores de hexosa encargadas de facilitar el transporte de azúcares hexosa a lo largo del gradiente de concentración. GLUT1 es más abundantemente expresaron del pensamiento familiar para mantener el transporte de glucosa basal en casi todos los tipos de la célula. Los niveles de GLUT1, en respuesta a condiciones hipóxicas, han demostrado aumentar con los cambios en los niveles del mRNA y la proteína.[6] Por otra parte, transporte de GLUT1 se ha demostrado para aumentar el bajo estas condiciones hipóxicas. Con la función de transportar azúcares desde el medio extracelular al medio intracelular, GLUT1, junto con otros miembros de la familia de exceso de oferta, puede ser control tasa para celular metabolismo glicolítico. Tener un mayor nivel de GLUT1, en el caso de los tumores hipóxicos, aumenta el flujo de glucosa en las células que permiten una mayor tasa de la glicólisis y, por tanto, mayor riesgo de metástasis (como elaborados a continuación).[7]

Expresión de hexoquinasa 2

Hexoquinasa (HK) es la primera enzima en el camino glicolítico conversión de glucosa a glucosa-6-fosfato a través de un evento de fosforilación dependiente de ATP. Importante para la glucólisis proceder, la reacción hexoquinasa activa glucosa para realizar los siguientes pasos. En los tumores hipóxicos, abundancia de ARNm de hexoquinasa se aumenta perceptiblemente así como los niveles de proteína.[8] La expresión creciente de hexoquinasa 2, en algunos casos casi 10 veces, permite un flujo creciente de la glucosa a través del camino glicolítico con posterioridad a la absorción creciente de GLUT1.[9]

D-Glucosa Hexoquinasa Expresión regulada para arriba por HIF-1 α-D-Glucosa 6-fosfato
D-glucose wpmp.png  Alpha-D-glucose-6-phosphate wpmp.png
ATP ADP
Biochem reaction arrow reversible YYYY horiz med.png
PO3-
4		 H2O

 Glucosa 6-fosfatasa

Expresión Fosfoglucosa Isomerasa

Fosfoglucosa Isomerasa (PGI) es una enzima citosólica de limpieza con papeles en las vías de la glucólisis y la gluconeogénesis. Es responsable de catalizar la interconversión de la glucosa 6-fosfato y fructosa 6-fosfato. Extracelularmente, PGI es conocido como un factor de motilidad autocrina (AMF) obtención mitogénica, motogenic, diferenciación funciones así como progresión tumoral y la metástasis.[10] Activación de PGI a través de propuestas HIF-1 inducida por resultados de mecanismos en mayor conversión de la glucosa 6-fosfato a fructosa 6-fosfato y también contribuye a la motilidad celular y la invasión durante la metástasis del cáncer.

α-D-Glucosa 6-fosfato Fosfoglucosa Isomerasa Expresión regulada para arriba por HIF-1 β-D-Fructosa 6-fosfato
Alpha-D-glucose-6-phosphate wpmp.png  Beta-D-fructose-6-phosphate wpmp.png
Biochem reaction arrow reversible NNNN horiz med.png

 Fosfoglucosa Isomerasa
Vía de reglamentación de PFK-1 por fructosa-2, 6-bifosfato

6-Phosphofructo-2-quinasa/fructosa 2,6-bisphosphatases expresión

6-Phosphofructo-2-quinasas/fructosa 2, 6-bisphosphatases (PFKFBs) pertenece a una familia de enzimas ATP-dependientes bifuncionales responsables de controlar el nivel de intermedio glucólisis fructosa-1, 6-bifosfato. Posteriormente, HIF-1-indujo la expresión de estas enzimas (PFK-2/FBPase-2) altera el equilibrio de la fructosa-2, 6-bifosfato, que desempeña un papel importante como un Activador alostérico de la fosfo-fructoquinasa 1 (PFK-1). PFK-1 es una enzima que controla uno de los pasos más importantes de la glicolisis. Regulación de la PFK-1 también está mediada por la situación de energía celular en el resultado del efecto inhibitorio del ATP. Grandes cantidades de fructosa-2, 6-bifosfato en las células cancerosas, en resultado de HIF-1 expresión de PFK-2/FBPase-2, por lo tanto activa PFK-1allowing para un mayor flujo glicolítico conversión de fructosa-6-fosfato a fructosa-1, 6-bifosfato. Regulación alostérica de la glicolisis por fructosa-2, 6-bifosfato permite a las células cancerosas mantener un equilibrio para que coincida con sus demandas bioenergéticos y biosíntesis glicolíticas.[11]

β-D-Fructosa 6-fosfato (E63) Fosfofructoquinasa (PFK-1)
Expresión regulada para arriba por HIF-1		 β-D-Fructosa 1, 6-bifosfato (F1, 6BP)
Beta-D-fructose-6-phosphate wpmp.png  Beta-D-fructose-1,6-bisphosphate wpmp.png
BT3 H+ + ADP
Biochem reaction arrow forward YYNN horiz med.png



Expresión de fructosa-1, 6-bifosfato aldolasa

Fructosa-1, 6-bifosfato aldolasa (ALDO) pertenece a una familia incluyen aldolase A, B y C. Unique en la glicolisis, enzimas aldolasa hienden fructosa-1, 6-bifosfato en dos moléculas de 3C incluyendo gliceraldehído-3-fosfato (GAP) y dihidroxiacetona fosfato (DHAP). Con la expresión de HIF-1 mediada de aldolase A bajo condiciones hipóxicas, la catálisis de la fructosa-2, 6-bifosfato a gliceraldehído-3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato se incrementa lo que conduce a mayor flujo glicolítico.[12]

β-D-Fructosa 1, 6-bifosfato (F1, 6BP) fructosa-1, 6-bifosfato aldolasa
Expresión regulada para arriba por HIF-1		 D-gliceraldehído 3-fosfato (GADP) Dihidroxiacetona fosfato (DHAP)
Beta-D-fructose-1,6-bisphosphate wpmp.png D-glyceraldehyde-3-phosphate wpmp.png + Glycerone-phosphate wpmp.png
Biochem reaction arrow reversible NNNN horiz med.png

Expresión gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa

La enzima glicolítica de los, gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH), es responsable de la conversión oxidativa de gliceraldehído-3-fosfato (GADP) a 1, 3-Bisfosfoglicerato (1, 3BPG). Para arriba-regulación de la expresión gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa es máxima (4-5 veces) siguiente condiciones hipóxicas de ~ 24 horas en las células endoteliales vasculares.[13] Se han propuesto varios modelos para los mecanismos de activación exacta gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa.

gliceraldehído 3-fosfato (GADP) deshidrogenasa de fosfato de gliceraldehído
Expresión regulada para arriba por HIF-1		 D-1, 3-Bisfosfoglicerato (1, 3BPG)
D-glyceraldehyde-3-phosphate wpmp.png  D-1,3-bisphosphoglycerate.png
NAD+ + Pi NADH + H+
Biochem reaction arrow reversible YYYY horiz med.png
 



Expresión de fosfoglicerato quinasa 1

Hipoxia se ha demostrado para inducir una acumulación 10 veces de fosfoglicerato quinasa 1 (PGK-1) mRNA en células de ratón hepatoma (Hepa 1c1c7). Fosfoglicerato quinasa 1 es una enzima implicada en la conversión de 1, 3-Bisfosfoglicerato (1, 3-BPG) 3-fosfoglicerato (3-P-G) conduce a la producción de ATP de ADP. Inducción de la expresión génica por HIF-1 se cree que es dependiente de la presencia de translocador nuclear del receptor de hidrocarburos aromáticos (ARNT1). Se cree que trabajan juntos para inducir la transcripción de fosfoglicerato quinasa 1 de ARNt región N-terminal y HIF-1.[14]

1, 3-Bisfosfoglicerato (1, 3-BPG) fosfoglicerato quinasa
Expresión regulada para arriba por HIF-1		 3-fosfoglicerato (3-P-G)
1,3-bisphospho-D-glycerate.png  3-phospho-D-glycerate trulyglycerate wpmp.png
ADP ATP
Biochem reaction arrow reversible YYYY horiz med.png
 

 fosfoglicerato quinasa

Expresión de fosfoglicerato Mutasa

Fosfoglicerato Mutasa B (PGM-B) es una de las enzimas glicolíticas últimas responsables de la conversión de 3-fosfoglicerato (3PG) 2-fosfoglicerato (2PG). Los niveles de proteína tanto mRNA fueron demostrados para aumentar 2-3-doblez de investigación exponiendo los fibroblastos de pulmón fetal de rata a condiciones hipóxicas. Aumento de los niveles apareció una regulación a nivel transcripcional según muchas de las otras enzimas glicolíticas. Máxima regulación fue demostrada después de 16 horas, apoyando así su papel para contribuir a un mayor flujo glicolítico para la adaptación de las células a la hipoxia.[15]

3-fosfoglicerato (3PG) fosfoglicerato Mutasa
Expresión regulada para arriba por HIF-1		 2-fosfoglicerato (2PG)
3-phospho-D-glycerate trulyglycerate wpmp.png  2-phospho-D-glycerate wpmp.png
Biochem reaction arrow reversible NNNN horiz med.png



Expresión enolasa 1

Enolasa 1, también conocido como α-enolasa, está codificada por el gen Enfrentarla y es responsable para convertir 2-fosfoglicerato fosfoenolpiruvato en el camino glicolítico. Tanto la sobreexpresión enolasa 1 y sus modificaciones post-traduccionales podrían ser de valor para el trabajo diagnóstico y pronóstico en términos de cáncer. Aunque no se han aclarado completamente el papel exacto de modificaciones post-traduccionales, los patrones se muestran entre ciertas células cancerosas tipos sugiriendo que tienen importante influencian en función, localización y la inmunogenicidad.[16] Aparte de su papel en la promoción del flujo glicolítico y anearobic la producción de energía, se ha demostrado para inducir una específica humoral y respuesta inmune celular. En todos los niveles, inducida por hipoxia sobreexpresión de enolasa 1 poseen papeles importantes en los tumores hipóxicos incluido el aumento más directo en la respiración anearobic.


2-fosfoglicerato (2PG) enolasa 1
Expresión regulada para arriba por HIF-1		 fosfoenolpiruvato (PEP)
2-phospho-D-glycerate wpmp.png  Phosphoenolpyruvate wpmp.png
H2O
Biochem reaction arrow reversible NYYN horiz med.png


 enolasa 1

Expresión de piruvato quinasa

HIF-1 activa la piruvato quinasa que m viene en múltiples isoformas conocidas como PKM1 y PKM2. Piruvato quinasa se muestra para convertir fosfoenolpiruvato a piruvato formando ATP de ADP. Junto con phospho-fructoquinasa 1, piruvato quinasa es también allosterically activado por fructosa-2, 6-bifosfato. En las células cancerosas piruvato quinasa M2 se ha demostrado para interactuar directamente con HIF-1α mejorar HIF-1 vinculante y p300 reclutamiento a elementos de la respuesta de la hipoxia. Esta retroalimentación positiva conduce a transactivación HIF-1 y un efecto amplificado en metabolismo de la glucosa.[17]

Piruvato quinasa M2 a menudo se considera el principal regulador del metabolismo del cáncer con papeles en varios URL, feed-forward, positivas y mecanismos de retroalimentación negativa. La diferencia genética entre la piruvato quinasa M1 y piruvato quinasa M2 es sólo 22 de 531 aminoácidos que hace una diferencia inmensa. Piruvato quinasa M2 tiene actividad metabólica regulada por modificaciones post-traduccionales incluyendo acetilación, oxidación y fosforilación, hidroxilación sumoilación. Estas modificaciones diferentes pueden causar el cambio de la forma tetramérica metabólicamente activa a la forma monomérica en activo. El conocido activado EGFR extracelular quinasa regulada por señal 2 (ERK2) y la cinasa de proteína asociada a la muerte se muestran para enlazar y fosforilan directamente piruvato quinasa M2 conduce al aumento de la actividad en la vía de la glucólisis.[18] En condiciones hipóxicas encontramos un tumor sólido, piruvato quinasa M2 juega un gran papel en la promoción de la producción de energía anearobic.


fosfoenolpiruvato (PEP) piruvato quinasa
Expresión regulada para arriba por HIF-1		 piruvato (PyR)
Phosphoenolpyruvate wpmp.png  Pyruvate wpmp.png
ADP + H+ ATP
Biochem reaction arrow forward YYNN horiz med.png


Los alrededores de los sitios de fosforilación de la piruvato deshidrogenasa aparecen en rojo. Fosforilación de cinasa de la deshidrogenasa del piruvato de estos sitios conduce a la actividad de la deshidrogenasa disminuida

Expresión de piruvato deshidrogenasa kinasa

Piruvato deshidrogenasa directamente sigue el camino glicolítico y es responsable de la conversión de piruvato en acetil-CoA que entra en el ciclo TCA. El ciclo de TCA, aunque no directamente que requiere oxígeno, requiere el ciclaje de NADH a NAD + como realizada por la cadena de transporte de electrones en condiciones aerobias. Bajo condiciones anaeróbicas, como las que se encuentran en los tumores hipóxicos, el ciclo TCA proporciona un rendimiento de ATP debido a la falta de función de cadena de transporte de electrones. Para dirigir el piruvato glycolytically producido fuera del ciclo TCA, piruvato deshidrogenasa kinasa es sobreexpresado en respuesta a condiciones hipóxicas. Piruvato deshidrogenasa kinasa no es las enzimas glicolíticas sino más bien de un regulador de glucolisis. Quinasas de piruvato deshidrogenasa, transcripcionalmente activadas por HIF-1 en condiciones hipóxicas, son responsables de fosforilar la subunidad E1 de la piruvato deshidrogenasa en última instancia, suprimiendo su función.[19] Mediante la inhibición de esta vía específica, los productos de la glucolisis están dirigidos lejos el ciclo TCA mitocondrial y hacia lactato deshidrogenasa.[20]

Expresión de lactato deshidrogenasa

Activa la expresión de lactato deshidrogenasa (LDH-A), paralelismos con la desactivación de la piruvato deshidrogenasa mediada por la piruvato deshidrogenasa kinasa. Inactivación subsiguiente de la piruvato deshidrogenasa siguiendo la fosforilación y aumentó la expresión de la deshidrogenasa de lactato A piruvato derivaciones lejos el ciclo mitocondrial del TCA. En muchos tipos de tumores diferentes lactato deshidrogenasa A se encuentra en niveles elevados y ni siquiera se ha relacionado con mal pronóstico y un mayor potencial metastásico [21] Los altos niveles de superficie de producción de lactato la pregunta de si el lactato tiene cierta influencia en el comportamiento agresivo que se muestra en los tumores hipóxicos.

piruvato lactato deshidrogenasa
Expresión regulada para arriba por HIF-1		 Lactato
Pyruvic acid2.png  Lactic acid2.png
NADH NAD +
Biochem reaction arrow reversible YYYY horiz med.png
 

 lactato deshidrogenasa

Resumen de glucolisis cambios y consecuencias

Resumen del efecto sobre la expresión de enzimas glicolíticas HIF-1

La expresión creciente de casi todas las enzimas glicolíticas es vista en condiciones hipóxicas tumor. La sobreexpresión de estas proteínas está mediada por HIF-1 y totalmente altera el metabolismo celular normal. Con la disminución en la velocidad de oxidación mitocondrial, lactato y protones comienzan a acumularse. Curiosamente, altos niveles de la glicolisis y la producción de lactato, como se muestra en las células tumorales hipóxicas, es característica distintiva de las células cancerígenas incluso en presencia de oxígeno.

Para aliviar las células de tumores de acidosis, anhidrasa carbónica parece ser altamente expresada una vez otra vez aguas abajo de la activación de HIF-1. Estas enzimas catalizan la hidratación reversible de dióxido de carbono en bicarbonato y protones. También asisten en la acidificación del medio ambiente extracelular y mantener una compartimientos intracelulares ligeramente alcalino, contribuye a la supervivencia de la célula del tumor.[22] Lactato de las células tumorales hipóxicas es excretada al medio circundante por anhidrasa carbónica 9 y cambiador de sodio hidrógeno 1 MCT4. Las células cancerosas aeróbica local son tomar este lactato forman una simbiosis metabólica.[23]

La estructura del ácido láctico

Lactato y cáncer

Es comúnmente aceptado que las células cancerosas (ambos hipóxico y normoxic) producen grandes cantidades de lactato en el resultado de un gran cambio metabólico de fosforilación oxidativa a altera la glucólisis. Los altos niveles de lactato liberado contribuyan a escape inmune de las células del tumor. Las células T activadas, utilice glucólisis como fuente de energía y por lo tanto debe regular sus propios niveles de lactato. Tradicionalmente hecho por un método de secreción, las células inmunitarias en un ambiente rico de lactato no pueden librarse de su propios lactato debido al gradiente de concentración. Se cree que los leucocitos pueden ser asfixiados por lactato mientras que pHs extracelular bajo también puede reducir la función de las células T citotóxica.[24]

En las células endoteliales se también se ha demostrado que lactato estimula factor de crecimiento endotelial vascular Producción (VEGF) conduce a mayor migración celular en resultado de angiogénesis inducida por el lactato.[25] Trabajo reciente ha descubierto también que la captación de lactato por MCT-1 en células endoteliales estimula la activación de NF-κB y así la expresión de IL-8. Liberación de lactato de las células del tumor a través de MCT-4 fue suficiente para estimular el crecimiento de la angiogénesis y el tumor a través de un mecanismo dependiente de la IL-8.

Lactato ha demostrado su capacidad para aumentar la producción de ácido hialurónico a elevada expresión de CD44. Ácido hialurónico es un polímero de glucosaminoglicano crítica para mantener la integridad de la matriz extracelular y la modulación de las interacciones célula-célula. Ácido hialurónico está atado a las superficies de la célula por CD44 que están ancladas en las balsas lipídicas caveolina-ricos. Escote y mayor degradación del ácido hialurónico es facilitado por Hyal2 y Hyal1, respectivamente.[26] Los niveles elevados de ácido hialurónico que rodean los carcinomas conduce a la promoción del crecimiento celular y la motilidad. Se ha identificado un elemento sensible a lactato de respuesta para los genes en los fibroblastos implicados en el metabolismo del ácido hialurónico.

Por último, también cabe destacar que las concentraciones de lactato están correlacionadas positivamente con Radiófilo. Muchas terapias contra el cáncer, incluyendo la radiación ionizante y muchos quimioterápicos, dependen de la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno para causar inestabilidad genómica. Lactato, puede actuar como antioxidante, para limpiar los niveles de especies reactivas del oxígeno, aumentando así la resistencia a la radiación y quimioterapia.[27]

Metástasis y microambiente ácido

Se cree que el pH bajo de tumores hipóxicos en resultado de altos niveles de ácido láctico puede promover la invasión de la célula del tumor por la destrucción de tejido no canceroso adyacente.[28] Anhidrasa carbónica 9 implicados en el mantenimiento de un pH ligeramente alcalino intracelularlo hace mediante la eliminación de carbonato del espacio extracelular por consiguiente acidificación de los alrededores de las células. Además de bombeo de las células tumorales hipóxicas más protones disminuye el pH circundante. En un tono completamente diferente, como brevemente comentado anteriormente, la función autocrina de Fosfoglucosa Isomerasa también promueve la metástasis y la motilidad celular.

Esquema destacando la simbiosis metabólica formado entre hipóxico y las células del tumor normoxic

Simbiosis metabólicas

Con las células tumorales hipóxicas consumiendo grandes cantidades de glucosa para mantener energía homeostasis, el tumor ha encontrado una forma de utilizar sus recursos más eficientemente. El producto final glicolítico de tumores hipóxicos, lactato, es transportado fuera de la célula hipóxica por monocarboxylate transportador 4 (MCT4) que es un transportador de hipoxia inducida. Luego se toma el lactato libre en el espacio extracelular arriba por monocarboxylate transportador 1 (MCT1) que es una no-hipoxia inducida por el transportador en la superficie de las células aerobias. Este transportador permite a las células cancerosas aeróbico eficaz tomar lactato, convertirlo a piruvato con la expresión dependiente de oxígeno de B de lactato deshidrogenasa (LDH-B), y utilizarla como fuente de energía. Esto libera estas células desde que requieren grandes cantidades de glucosa permitiendo que las células hipóxicas ocupar la mayoría de los recursos disponibles.

Las células del tumor también han mostrado la notable capacidad de adaptarse a la variación regional de la disponibilidad de oxígeno. Las células cancerosas demuestran la capacidad de ser hipóxica en un punto en el tiempo y aeróbicos en el siguiente.[29] Esto muestra las variaciones cíclicas en la oxigenación que implica regulación dinámica de la simbiosis entre productoras de lactato y consumidoras de lactato Estados metabólica.

La pentosa fosfato

Con el fin de satisfacer las demandas de crecimiento rápido del tumor, el tumor debe buscar formas de apoyar la síntesis de una célula hija completa afrontando agotamiento de fuentes de nutrientes. Ellos deben coordinar la producción de precursores para la síntesis macromolecular así como mantener la bioenergética celular sin perjudicial el crecimiento celular, la proliferación y viabilidad. Una forma de hacer esto es barajando glicolítica de los intermediarios tales como la glucosa-6-fosfato en las pentosas ribosa-5-fosfato y NADPH. Ribosa-5-fosfato actúa como intermediario para la producción de nucleótidos, proporcionando así una conexión entre la glucólisis y nucleótidos síntesis en las células tumorales hipóxicas. En casos donde glucólisis sigue siendo muy activa en condiciones normoxic, NADPH actúa como mediador de las reacciones antioxidantes para proteger las células contra el daño oxidativo.[30]

Tratamientos contra el cáncer y la hipoxia tumoral

Radioterapia

La presencia o ausencia de oxígeno tiene una fuerte influencia sobre el efecto biológico de las radiaciones ionizantes. Bajo condiciones hipóxicas se ha demostrado que las células obtengan radioresistencia a través de mecanismos de HIF-1 mediada. Para superar este problema, oncólogos han desarrollado poderosas herramientas y enfoques como la terapia de radiación de intensidad modulada simultáneo aumento integrado (SIB-IMRT), que permite una dosis de refuerzo de radiación serán entregados a las fracciones blanco pequeño en un tumor maligno, citotoxinas selectivo de hipoxia, drogas e inhibidores de HIF-1.[31]

Otras opciones de tratamiento

Bioreductive prodrogas desempeñan un papel significativo en el tratamiento de estos tipos de células: pueden matar a las células del tumor deficientes de oxígeno selectivamente como citotoxinas hipóxicas. Fue pionero en el estudio de los tumores en esas condiciones por Dr L. H. Gray.

Apuntando a la hipoxia tumoral para superar la metástasis

Se ha demostrado una asociación entre la hipoxia tumoral y metastásica progresión a través de numerosas publicaciones.[32][33]

Desarrollo de fármacos

Hay varias empresas que trabajan a la hipoxia tumoral Dirección: Novacea, Inc., Proacta Inc. y umbral Pharmaceuticals, Inc. Estas empresas están desarrollando a los siguientes candidatos de drogas: AQ4N (Novacea), PR-104 (Proacta) y TH-302 (Umbral Pharmaceuticals). Estos fármacos candidatos alcanzar niveles de hipoxia que son comunes en los tumores, pero son raros en los tejidos normales. Las zonas hipóxicas de tumores generalmente evaden a los agentes quimioterapéuticos tradicionales y en última instancia contribuyen a una recaída. En la literatura, la hipoxia ha demostrado estar asociado con un peor pronóstico, por lo que es un factor determinante de la progresión del cáncer y la respuesta terapéutica.[34][35] Varios artículos de revisión recientes Resumen el estado actual de citotoxinas hipóxicas (prodrogas hipoxia activada).[36][37][38][39]

Niacinamida, la forma activa de la vitamina B3, actúa como un agente sensibilizan a quimio y radio mejorando el flujo de sangre del tumor, reduciendo la hipoxia tumoral. Niacinamida también inhibe la ribosa polimerasas (PARP-1), enzimas implicadas en la recomposición de filamento roturas del ADN inducidas por radiación o quimioterapia.[40]

Un enfoque más nuevo, no tradicionales para el tratamiento de la hipoxia tumoral es el uso de un compuesto de mejora de la difusión de oxígeno a reoxygenate las zonas hipóxicas de tumores. El desarrollador de compuestos de mejora de la difusión de oxígeno, Difusión Pharmaceuticals, actualmente está probando el compuesto de plomo, Trans crocetinate de sodio (TSC), en un ensayo clínico multicéntrico en 59 pacientes recién diagnosticados con glioblastoma multiforme.[41]

Véase también

  • Hipoxia

Referencias

  1. ^ Vander Heiden, Matthew G., C. Lewis Cantley y Craig B. Thompson. "Entender el efecto Warburg: los requisitos metabólicos de la proliferación de la célula." ciencia 324.5930 (2009): 1029-1033.
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  3. ^ Osthus, Rebecca C., et al. "Desregulación del transportador de glucosa 1 y expresión génica glicolítico por c-Myc." Journal of Biological Chemistry 275.29 (2000): 21797-21800.
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