Bioquímica de la enfermedad de Alzheimer

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Ilustración que representa la degeneración neuronal asociada a la enfermedad de Alzheimer

El Bioquímica de Enfermedad de Alzheimer (AD), una de las causas más comunes de adulto demencia, se entiende como todavía no está bien. AD ha sido identificado como un mal plegamiento de proteínas la enfermedad debido a la acumulación de anormalmente doblada beta amiloide proteína en el cerebro de los pacientes de Alzheimer.[1] Beta amiloide, también escrito Aß, es un corto péptido es un anormal proteolítica subproducto de la proteína transmembrana proteína precursora del amiloide (APP), cuya función es confuso pero pensé estar implicado en el desarrollo neuronal.[2] El Presenilina componentes del complejo proteolítico están implicados en la degradación y el procesamiento de la aplicación.[3]

Beta amiloide monómeros son solubles y contienen regiones cortas de hoja beta y hélice poliprolina II estructuras secundarias en la solución,[4] Aunque son en gran medida Alfa helicoidal en las membranas;[5] Sin embargo, en una concentración suficientemente alta, se someten a una dramática cambio conformacional para formar un hoja beta-Rico estructura terciaria agrupa a la forma fibrillas amiloideas.[6] Estas fibrillas depositan exteriores neuronas en densas formaciones conocidas como placas seniles o placas neuríticas, en menos densos agregados como placas difusasy a veces en las paredes de pequeños vasos sanguíneos en el cerebro en un proceso llamado angiopatía amiloide cerebral o angiopathy congophilic.

AD también se considera un tauopathy debido a la agregación anormal de la proteína tau, un proteína asociada a microtúbulos expresado en las neuronas que normalmente actúa para estabilizar microtúbulos en la celda citoesqueleto. Como la mayoría de las proteínas asociadas a microtúbulo, tau normalmente está regulado por fosforilación; Sin embargo, en pacientes de AD, tau hiperfosforilada se acumula como filamentos helicoidales apareados[7] lo que a su vez agregado en masas dentro de cuerpos de células nerviosas conocidos como marañas neurofibrilares y como distrófico Neuritas asociados con las placas amiloideas. Aunque poco se sabe sobre el proceso de montaje del filamento, recientemente ha sido demostrado que una disminución de un Prolil Isomerasa proteína en la parvulin familia acelera la acumulación de tau anormal.[8][9]

Neuroinflamación también está involucrado en el compleja cascada lleva a síntomas y patología de AD. Considerable evidencia clínica y patológica documenta cambios inmunológicos asociados con AD, incluyendo citoquinas proinflamatorias creciente concentración en la sangre y líquido cefalorraquídeo.[10][11] Si estos cambios pueden ser una causa o consecuencia de AD restos debe ser entendido completamente, pero la inflamación dentro del cerebro, incluyendo mayor reactividad del residente microglia hacia los depósitos amiloideos, se ha implicado en la patogénesis y progresión de la AD.

Contenido

  • 1 Neuropatología
  • 2 Características bioquímicas
  • 3 Mecanismo de la enfermedad
    • 3.1 Hipótesis colinérgica
    • 3.2 Hipótesis Tau
    • 3.3 Hipótesis amiloidea
    • 3.4 Isoprenoide cambios
  • 4 Consumo de glucosa
  • 5 Referencias

Neuropatología

En un macroscópico nivel, AD se caracteriza por la pérdida de neuronas y sinapsis En corteza cerebral y ciertas regiones subcorticales. Esto se traduce en bruto atrofia de las regiones afectadas, incluyendo la degeneración en el lóbulo temporal y lóbulo parietaly las partes de la corteza frontal y giro cingulado.[12]

Ambos placas amiloideas y marañas neurofibrilares son claramente visibles por Microscopía en el cerebro de AD.[13] Las placas son densas, principalmente insoluble depósitos de proteína y celular material fuera y alrededor de las neuronas. Enredos son fibras retorcidas insolubles que se acumulan dentro de la célula del nervio. Aunque muchas personas mayores desarrollan algunas placas y ovillos neurofibrilares, los cerebros de pacientes de AD que en mucho mayor medida y en lugares diferentes del cerebro.[14]

Características bioquímicas

La enfermedad de Alzheimer ha sido identificada como un mal plegamiento de proteínas la enfermedad, o proteopathy, debido a la acumulación de proteínas anormalmente dobladas beta-amiloide en el cerebro de los pacientes de AD.[1] Beta-amiloide, también escrito Aß, es un corto péptido es un proteolítica subproducto de la proteína transmembrana proteína precursora del amiloide (APP), cuya función es confuso pero pensé estar implicado en el desarrollo neuronal. El Presenilina los componentes de un complejo proteolítico están implicados en la degradación y el procesamiento de la aplicación.[3] Aunque beta amiloide monómeros son inofensiva, se someten a una dramática cambio conformacional en una concentración suficientemente alta para formar un hoja beta-Rico estructura terciaria agrupa a la forma fibrillas amiloideas[6] ese depósito fuera de las neuronas en formaciones densas conocidas como placas seniles o placas neuríticas, en menos densos agregados como placas difusasy a veces en las paredes de pequeños vasos sanguíneos en el cerebro en un proceso llamado angiopatía amiloide cerebral o angiopathy congophilic.

AD también se considera un tauopathy debido a la agregación anormal de la proteína tau, un proteína asociada a microtúbulos expresado en las neuronas que normalmente actúa para estabilizar microtúbulos en la celda citoesqueleto. Como la mayoría de las proteínas asociadas a microtúbulo, tau normalmente está regulado por fosforilación; Sin embargo, en pacientes de AD, tau hiperfosforilada se acumula como filamentos helicoidales apareados[7] lo que a su vez agregado en masas dentro de cuerpos de células nerviosas conocidos como marañas neurofibrilares y como distrófico Neuritas asociados con las placas amiloideas.

Niveles del neurotransmisor acetilcolina se reducen. Niveles de los neurotransmisores serotonina, norepinefrina, y somatostatina también a menudo se reducen. Glutamato los niveles son generalmente elevados.[15]

Mecanismo de la enfermedad

Aunque las características histológicas brutas de AD en el cerebro están bien caracterizadas, tres hipótesis principales se han adelantado con respecto a la causa primaria. La más antigua hipótesis sugiere que la deficiencia en colinérgicos señalización inicia la progresión de la enfermedad. Dos hipótesis alternativas causa en cambio sugieren que la proteína tau o beta amiloide inicia la cascada. Mientras que los investigadores no han identificado una vía clara causal procedentes de cualquiera de las tres hipótesis moleculares para explicar los cambios anatómicos brutos observados en AD avanzada, variantes de la hipótesis de beta amiloide de iniciación molecular han vuelto dominantes entre las tres posibilidades.

Hipótesis colinérgica

La hipótesis más antigua es la "hipótesis colinérgica". Se afirma que la enfermedad de Alzheimer comienza como una deficiencia en la producción de acetilcolina, un vital neurotransmisor. Investigación terapéutica muy temprana se basó en esta hipótesis, incluyendo la restauración de los "núcleos colinérgicos". La posibilidad de la terapia de reemplazo de la célula fue investigada en base a esta hipótesis. Todos los medicamentos de la primera generación anti-Alzheimer se basan en esta hipótesis y trabajo para preservar la acetilcolina inhibiendo acetylcholinesterases (enzimas que descomponen la acetilcolina). Estos medicamentos, aunque a veces beneficioso, no han conducido a una cura. En todos los casos, han servido para sólo tratar los síntomas de la enfermedad y han detenido ni lo invertido. Estos resultados y otras investigaciones han llevado a la conclusión de que las deficiencias de la acetilcolina pueden no ser directamente causales, pero son un resultado de daño al tejido cerebral generalizada, daños tan generalizada que las terapias de reemplazo celular son propensos a ser impráctico. Más recientemente, los efectos colinérgicos se han propuesto como un agente causal potencial para la formación de placas y ovillos neurofibrilares[16] llevando a la neuroinflamación generalizada.[17]

Centro de las hipótesis más reciente sobre los efectos de las proteínas mal plegadas y agregadas, beta amiloide y tau. Las dos posiciones son alegremente descritas como "ba-ptist" y "tau-ist" puntos de vista en una publicación científica. En este documento, se sugiere que "Tau-istas" creer que el proteína tau anormalidades inician la cascada de la enfermedad, tiempo "ba-ptists" creer beta amiloide los depósitos son el factor causante de la enfermedad.[18]

Hipótesis Tau

La hipótesis que tau es el principal factor causal durante mucho tiempo ha despegar de la observación de que la deposición de placas amiloides no correlaciona bien con la pérdida de neuronas.[19] Se ha propuesto un mecanismo de neurotoxicidad en base a la pérdida de la proteína tau estabilizador de microtúbulos que conduce a la degradación del citoesqueleto.[20] Sin embargo, no se ha alcanzado consenso sobre si la hiperfosforilación de tau precede o es causada por la formación de los agregados de filamentos helicoidales anormal.[18] Apoyo para la hipótesis de tau se deriva también de la existencia de otras enfermedades conocidas como Tauopatías en el cual la misma proteína es identifiably mal plegada.[21] Sin embargo, la mayoría de investigadores apoyan la hipótesis alternativa que amiloide es el principal agente causal.[18]

Hipótesis amiloidea

La hipótesis amiloide está obliga al principio porque el gen para el precursor beta amiloide APP se encuentra en cromosoma 21y los pacientes con trisomía del par 21 -mejor conocido como síndrome de Down - que por lo tanto tienen un extra copia del gene exhiben casi universalmente AD-como trastornos por 40 años de edad.[22][23] La formulación tradicional de la hipótesis amiloidea apunta a la citotoxicidad de las fibrillas amiloideas agregadas maduras, que se cree que la forma tóxica de la proteína responsable de alterar la homeostasis del ión calcio de la célula y así inducir apoptosis.[24] Esta hipótesis es apoyada por la observación de que los niveles más altos de una variante de la proteína beta amiloide, conocida por las fibrillas de forma más rápida in vitro se correlacionan con la aparición anterior y mayor deterioro cognitivo en modelos de ratón[25] y con diagnóstico de AD en los seres humanos.[26] Sin embargo, los mecanismos para la afluencia de calcio inducida, o propuestas de mecanismos alternativos de citotóxicos, por las fibrillas maduros no son obvios.

Una variación más reciente y ampliamente apoyada de la hipótesis amiloidea identifica las especies citotóxicas como una forma intermedia mal plegada de beta amiloide, un monómero soluble ni un polímero agregado maduro pero un oligoméricas especies, posiblemente toroidales o en forma de estrella con un canal central[27] Eso puede inducir apoptosis por físicamente perforación de la membrana celular.[28] Una alternativa relacionada sugiere que un oligómero globular localizadas a procesos dendríticos y axones en las neuronas es la especie citotóxica.[29][30]

Relevante, la hipótesis de citotóxicos-fibrilla presentó un objetivo claro para el desarrollo de fármacos: inhibir el proceso de fibrillization. Trabajo muy temprano desarrollo en compuestos de plomo se ha centrado en esta inhibición;[31][32][33] la mayoría también se divulga para reducir la neurotoxicidad, pero la teoría tóxico-oligómero implicaría que la prevención de Asamblea oligomérica es el proceso más importante[34] o que un blanco se encuentra aguas arriba, por ejemplo, en la inhibición de la aplicación de procesamiento de beta amiloide.[35]

Soluble intracelular (o) Aβ42

Dos trabajos de investigación publicados en 2009 han demostrado que oligoméricas (o) Aβ42 (especie tóxica específica de Aβ), cuando en forma soluble intracelular, inhibe el agudo transmisión sináptica, una patofisiología que caracteriza a AD (especialmente en etapas tempranas), mediante la activación de caseína quinasa 2.[36][37]

Isoprenoide cambios

Un estudio realizado en 1994 [38] demostró que el Isoprenoide cambios en la enfermedad de Alzheimer difieren de las que se producen durante el envejecimiento normal y que esta enfermedad no se puede, por tanto, considerarse como resultado de envejecimiento prematuro. Durante el envejecimiento del cerebro humano muestra un aumento progresivo en los niveles de Dolicol, una reducción en los niveles de Ubiquinona, pero las concentraciones relativamente sin cambios de colesterol y fosfato dolichyl. En la enfermedad de Alzheimer, la situación se revierte con disminución de los niveles de Dolicol y los niveles crecientes de Ubiquinona. Las concentraciones de fosfato dolichyl son también aumentó, mientras que colesterol permanece sin cambios. El aumento en el fosfato de dolichyl portador de azúcar puede reflejar una mayor tasa de glicosilación en el cerebro enfermo y el aumento de la endógena antioxidante Ubiquinona un intento de proteger al cerebro de estrés oxidativo, por ejemplo inducida por la peroxidación lipídica.[39] Estos resultados parecen han sido apoyados por un juicio llevado a cabo en el Instituto de Ciencias del cerebro en la Universidad de Swinburne en Melbourne, Australia, divulgado en 2006, que confirmó ciertos efectos neurocognitivos de la Poliprenol preparación Ropren identificado previamente en Rusia [40] (polyprenols se metabolizan en Dolichols en el cuerpo).

Consumo de glucosa

El cerebro humano es uno de los órganos metabólicamente más activos en el cuerpo y una gran cantidad de glucosa para producir energía celular en forma de metabolizar trifosfato de adenosina (ATP).[41] A pesar de sus demandas de alta energía, el cerebro es relativamente inflexible en su capacidad para utilizar los sustratos para la producción de energía y depende casi enteramente de glucosa para sus necesidades de energía que circula.[42] Esta dependencia de glucosa pone el cerebro en riesgo si se interrumpe el suministro de glucosa, o si se convierte en su capacidad para metabolizar glucosa defectuosa. Si el cerebro no es capaz de producir ATP, no pueden ser mantenidas la sinapsis y las células no pueden funcionar, en última instancia conduce a deteriorado la cognición.[42]

Estudios imagenológicos han mostrado menor utilización de la glucosa en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer temprano de la enfermedad, antes de que presentan signos clínicos de deterioro cognitivo. Esta disminución de la metabolismo de la glucosa empeora como síntomas clínicos y la enfermedad progresa.[43][44] Estudios han encontrado una disminución del 17% - 24% en el metabolismo cerebral de la glucosa en pacientes con enfermedad de Alzheimer, en comparación con los controles pareados por edad.[45] Numerosos estudios han confirmado desde entonces esta observación.

Anormalmente bajas tasas de metabolismo cerebral de la glucosa se encuentran en un patrón característico en el cerebro de la enfermedad de Alzheimer, especialmente en las cortezas prefrontales, temporales, parietales y corteza cinguladas posteriores. Estas regiones del cerebro se creen para controlar varios aspectos de memoria y cognición. Este patrón metabólico es reproducible y ni siquiera se ha propuesto como una herramienta de diagnóstico para la enfermedad de Alzheimer. Además, disminuyó cerebral de la glucosa metabolismo (DCGM) se correlaciona con la densidad de la placa y los déficits cognitivos en pacientes con enfermedad más avanzada.[45][46]

Metabolismo de la glucosa cerebral disminuida (DCGM) no puede ser únicamente un artefacto de la pérdida de células cerebrales ya que ocurre en pacientes asintomáticos con riesgo para la enfermedad de Alzheimer, tales como pacientes homocigóticos para la variante epsilon 4 de la Apolipoproteína E gen (APOE4, un factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer), como así como en las formas de la enfermedad de Alzheimer heredado.[47] Dado que DCGM se produce antes de producen otros cambios clínicos y patológicos, es poco probable que sea debido a la pérdida bruta celular observada en la enfermedad de Alzheimer.[42]

En estudios de imágenes que involucran a jóvenes adultos portadores de APOE4, donde no había señales de deterioro cognitivo, disminuido cerebrales metabolismo de la glucosa (DCGM) fue detectado en las mismas áreas del cerebro como sujetos mayores con enfermedad de Alzheimer.[47] Sin embargo, DCGM no es exclusivo de APOE4 portadores. Por el momento que ha sido diagnosticado con enfermedad de Alzheimer, DCGM se presenta en los genotipos APOE3/E4, E3/APOE3 y APOE4/E4.[48] Así, DCGM es un metabólico biomarcadores para el estado de la enfermedad.[49]

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